Despite a wealth of clinical data showing an association between inflammation and degenerative disorders in the elderly, the immune sensors that causally link systemic inflammation to aging remain unclear. Here we detail a mechanism by which the Nlrp3 inflammasome controls systemic low-grade age-related “sterile” inflammation in both periphery and brain independently of the noncanonical caspase-11 inflammasome. Ablation of Nlrp3 inflammasome protected mice from age-related increases in the innate immune activation, alterations in CNS transcriptome, and astrogliosis. Consistent with the hypothesis that systemic low-grade inflammation promotes age-related degenerative changes, the deficient Nlrp3 inflammasome-mediated caspase-1 activity improved glycemic control and attenuated bone loss and thymic demise. Notably, IL-1 mediated only Nlrp3 inflammasome-dependent improvement in cognitive function and motor performance in aged mice. These studies reveal Nlrp3 inflammasome as an upstream target that controls age-related inflammation and offer an innovative therapeutic strategy to lower Nlrp3 activity to delay multiple age-related chronic diseases.

Abstract Emerging evidence suggests that increases in activated T cell populations in adipose tissue may contribute toward obesity-associated metabolic syndrome. The present study investigates three unanswered questions: 1) Do adipose-resident T cells (ARTs) from lean and obese mice have altered cytokine production in response to TCR ligation?; 2) Do the extralymphoid ARTs possess a unique TCR repertoire compared with lymphoid-resident T cells and whether obesity alters the TCR diversity in specific adipose depots?; and 3) Does short-term elimination of T cells in epididymal fat pad without disturbing the systemic T cell homeostasis regulate inflammation and insulin-action during obesity? We found that obesity reduced the frequency of naive ART cells in s.c. fat and increased the effector-memory populations in visceral fat. The ARTs from diet-induced obese (DIO) mice had a higher frequency of IFN-γ+, granzyme B+ cells, and upon TCR ligation, the ARTs from DIO mice produced increased levels of proinflammatory mediators. Importantly, compared with splenic T cells, ARTs exhibited markedly restricted TCR diversity, which was further compromised by obesity. Acute depletion of T cells from epididymal fat pads improved insulin action in young DIO mice but did not reverse obesity-associated feed forward cascade of chronic systemic inflammation and insulin resistance in middle-aged DIO mice. Collectively, these data establish that ARTs have a restricted TCR-Vβ repertoire, and T cells contribute toward the complex proinflammatory microenvironment of adipose tissue in obesity. Development of future long-term T cell depletion protocols specific to visceral fat may represent an additional strategy to manage obesity-associated comorbidities.

The extension of life span driven by 40% caloric restriction (CR) in rodents causes trade-offs in growth, reproduction, and immune defense that make it difficult to identify therapeutically relevant CR-mimetic targets. We report that about 14% CR for 2 years in healthy humans improved thymopoiesis and was correlated with mobilization of intrathymic ectopic lipid. CR-induced transcriptional reprogramming in adipose tissue implicated pathways regulating mitochondrial bioenergetics, anti-inflammatory responses, and longevity. Expression of the gene Pla2g7 encoding platelet activating factor acetyl hydrolase (PLA2G7) is inhibited in humans undergoing CR. Deletion of Pla2g7 in mice showed decreased thymic lipoatrophy, protection against age-related inflammation, lowered NLRP3 inflammasome activation, and improved metabolic health. Therefore, the reduction of PLA2G7 may mediate the immunometabolic effects of CR and could potentially be harnessed to lower inflammation and extend the health span.

Abstract Late endosomes and lysosomes (endolysosomes) receive proteins and cargo from the secretory, endocytic and autophagic pathways. Whereas these pathways and the degradative processes of endolysosomes are well characterized, less is understood about protein traffic from these organelles. In this study, we demonstrate the direct involvement of the phosphatidylinositol 3-phosphate (PI3P) binding SNX4 protein in membrane protein recycling from endolysosomes, and show that SNX4 is required for proper autophagic flux. We show that SNX4 mediates recycling of the transmembrane autophagy machinery protein ATG9A from endolysosomes to early endosomes, from where ATG9A is recycled to the trans-Golgi network in a retromer-dependent manner. Upon siRNA-mediated depletion of SNX4 or the retromer component VPS35, we observed accumulation of ATG9A on endolysosomes and early endosomes, respectively. Moreover, starvation-induced autophagosome biogenesis and autophagic flux were inhibited when SNX4 was downregulated. Altogether, we propose that proper ATG9A recycling by SNX4 sustains autophagy by preventing exhaustion of the available ATG9A pool.

Abstract Heterogeneity in vaccine response, particularly in vulnerable populations like the elderly, represents a significant public health challenge. We conducted an in-depth examination of immune cell profiles before and after SARS-CoV-2 vaccination utilizing mass cytometry in a cohort of healthy Norwegian seniors (65–80 years). We have demonstrated that higher pre-vaccination frequencies of CD27 + IgD - class-switched memory B cells and subsets of CD27 - CD24 + CD38 + transitional B cells were associated with a robust vaccine response. Post-vaccination, high responders exhibited increased frequencies of IFN-γ + CD4 + T cells with antigen recall and a concurrent decrease in CCR6(+) T H cell subset frequencies compared to low responders. The presence of a γδ T cell subset displaying polyfunctional cytokine responses was also associated with better vaccine response in the elderly. This in-depth profiling sheds light on inherent differences in immune cell frequencies and functions that may offer insights for targeted vaccination strategies in older populations.