The COVID-19 pandemic has revealed the pronounced vulnerability of the elderly and chronically ill to severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2)-induced morbidity and mortality. Cellular senescence contributes to inflammation, multiple chronic diseases, and age-related dysfunction, but effects on responses to viral infection are unclear. Here, we demonstrate that senescent cells (SnCs) become hyper-inflammatory in response to pathogen-associated molecular patterns (PAMPs), including SARS-CoV-2 spike protein-1, increasing expression of viral entry proteins and reducing antiviral gene expression in non-SnCs through a paracrine mechanism. Old mice acutely infected with pathogens that included a SARS-CoV-2-related mouse β-coronavirus experienced increased senescence and inflammation, with nearly 100% mortality. Targeting SnCs by using senolytic drugs before or after pathogen exposure significantly reduced mortality, cellular senescence, and inflammatory markers and increased antiviral antibodies. Thus, reducing the SnC burden in diseased or aged individuals should enhance resilience and reduce mortality after viral infection, including that of SARS-CoV-2.

ABSTRACT The negative health consequences of acute ultraviolet (UV) exposure are evident, with reports of 30,000 emergency room visits annually to treat the effects of sunburn in the United States alone. Acute effects of sunburn include erythema, edema, and severe pain, and chronic overexposure to UV radiation can lead to skin cancer. While the pain associated with the acute effects of sunburn may be relieved by current interventions, existing post-sunburn treatments are not capable of reversing the cumulative and long-term pathological effects of UV exposure, an unmet clinical need. Here we show that activation of the vascular endothelial growth factor (VEGF) pathway is a direct and immediate consequence of acute UV exposure, and activation of VEGF signaling is necessary for the initiating the acute pathological effects of sunburn. In UV-exposed human subjects, VEGF signaling is activated within hours. Topical delivery of VEGF pathway inhibitors, targeted against the ligand VEGF-A (gold nanoparticles conjugated with anti-VEGF antibodies) and small molecule antagonists of VEGF receptor signaling, prevent the development of erythema and edema in UV-exposed mice. Collectively, these findings suggest targeting VEGF signaling may reduce the subsequent inflammation and pathology associated with UV-induced skin damage, which reveals a new post-exposure therapeutic window to potentially inhibit the known detrimental effects of UV on human skin.

Integrins are a large family of heterodimeric receptors important for cell adhesion and signaling. Integrin a5b1, also known as the fibronectin receptor, is a key mediator of angiogenesis and its dysregulation is associated with tumor proliferation, progression, and metastasis. Despite numerous efforts, a5b1-targeting therapeutics have been unsuccessful in large part due to efficacy and off-target effects. To mediate activation and signaling, integrins undergo drastic conformational changes. However, how therapeutics influence or are affected by integrin conformation remains incompletely characterized. Using cell biology, biophysics, and electron microscopy, we shed light on these relationships by characterizing two potentially therapeutic anti-a5b1 antibodies, BIIG2 and MINT1526A. We show that both antibodies bind a5b1 with nanomolar affinity and reduce angiogenesis in vitro. We demonstrate BIIG2 reduces tumor growth in two human xenograft mouse models and exhibits a strong specificity for connective tissue-resident fibroblasts and melanoma cells. Using electron microscopy, we map out the molecular interfaces mediating the integrin-antibody interactions and reveal that although both antibodies have overlapping epitopes and block fibronectin binding via steric hindrance, the effect on the conformational equilibrium is drastically different. While MINT1526A constricts a5b1's range of flexibility, BIIG2 binds without restricting the available conformational states. These mechanistic insights, coupled with the functional analysis, guide which aspects should be prioritized to avoid off-target effects or partial agonism in the design of future integrin-targeted therapeutics.