Abstract Steroid hormones are essential in stress response, immune system regulation, and reproduction in mammals. Steroids with 3-oxo-Δ 4 structure, such as testosterone, androstenedione and progesterone, could be catalyzed by steroid 5α-reductases (SRD5As) to generate their corresponding 3-oxo-5α steroids, which are essential for multiple physiological and pathological processes. Abnormal activities of SRD5As will lead to benign prostatic hyperplasia, alopecia, prostatic cancer or infertility due to the poor quality of sperms. However, the detailed reduction mechanisms of SRD5As remain elusive. Here we report the crystal structure of PbSRD5A, which shares 60.6% and 51.5% sequence similarities with human SRD5A1 and −2 respectively, from Proteobacteria bacterium in complex with the cofactor NADPH at 2.0 Å resolution. PbSRD5A exists as a monomer comprised of seven transmembrane segments (TMs). The TM1-4 enclose a hydrophobic cavity for steroids substrates binding, whereas TM5-7 coordinate with cofactor NADPH through extensive hydrogen bonds network. Homology-based structural models of HsSRD5A1 and −2, together with extensive biochemical characterizations, for the first time unveiled the substrate recognition of SRD5As and provide an important framework for further understanding of the mechanism of NADPH mediated steroids 3-oxo-Δ 4 reduction. Based on these analyses, the design of therapeutic molecules targeting SRD5As with improved specificity and therapeutic efficacy would be possible. One Sentence Summary Structural and biochemical characterizations decipher the evolutionarily conserved mechanism in steroid 5α-reductases catalyzing NADPH mediated steroids reduction.

Abstract Platelet‐derived growth factors (PDGFs) and receptors (PDGFR) play a key role in the process of coronary atherosclerosis. We aimed to investigate the association of genetic variations and mRNA expressions of PDGF/PDGFRB pathway genes with coronary artery disease (CAD). In this case–control study (3139 CAD vs. 3270 controls), 13 single nucleotide polymorphisms (SNPs) at five pathway genes were genotyped and combined to construct a weighted genetic risk score (wGRS). Three hundred and six pairs of cases and controls were selected for mRNA quantification. Restricted cubic spline (RCS) analyses were conducted for the dose–response relationship between wGRS, mRNAs and CAD. Area under the curve (AUC) was estimated to evaluate the discrimination of wGRS, mRNAs, and traditional risk factors (TRF) for CAD. The wGRS exhibited a positive linear relationship with CAD ( p for linearity <0.001), and the medium and high wGRS had 37% and 50% increased risk of CAD compared to the low wGRS group ( p = 1.5 × 10 −4 ; p = 5.7 × 10 −5 ). mRNA expression levels of five genes in peripheral blood leukocytes were all lower among patients at admission than controls ( p < 0.001). The PDGF/PDGFRB mRNA expressions had significant non‐linear correlations with AMI, with “U”‐shaped trend for PDGFA , PDGFB and “L”‐shaped trend for PDGFC , PDGFD and PDGFRB . Adding wGRS and mRNAs to the TRF model significantly improved the discrimination for CAD with an AUC of 0.921 (95% CI, 0.898–0.943). Genetic variations in the PDGF/PDGFRB pathway contribute to CAD susceptibility with a significantly joint effect. The down‐regulated PDGF/PDGFRB mRNAs in peripheral leukocytes have the potential as blood‐based biomarkers for CAD with high discriminative value.

Both gallstone disease and sleep disorders are important public health problems. Few studies to date have investigated the associations between sleep and gallstone disease in humans. This study aimed to assess whether sleep factors (sleep time, sleep amounts, trouble sleeping) were associated with gallstone disease in the United States adults. This was a population-based cross-sectional study of US adults, which included data of participants aged over 20 years from the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) gathered between 2017 and March 2020. The assessment of gallstone disease and sleep factors was based on self-reported data. We used sample-weighted logistic regression and restricted cubic spline models to explore the associations between sleep factors and gallstone disease. Subgroup analyses were conducted to assess the interaction between trouble sleeping and interacting factors. The prevalence of gallstone disease was 11% among the 9,210 adult participants. Going to bed late on weekdays (OR, 1.41; 95% CI, 1.15 to 1.74) and weekends (OR, 1.43; 95% CI, 1.14 to 1.78), and short sleep duration on weekdays (OR, 1.29; 95% CI, 1.00 to 1.68) were factors associated with increased risk of gallstone disease, and we detected dose-response associations with the restricted cubic spline model (RCS) models, after adjusting for confounders. Presenting trouble sleeping was associated with increased risk of gallstone disease (OR, 1.52; 95% CI, 1.03 to 2.23) and the association was influenced by the presence of thyroid disease (P for interaction = 0.037). Our study results indicate that going to bed late, short sleep duration, and trouble sleeping were associated with increased risk of gallstone disease in a nationally representative sample of adults in the US.