Some studies indicate that placebo analgesia is stronger when pre-conditioning with effective analgesic treatments is performed, thereby suggesting that the placebo response is a learning phenomenon. Here we further tested this hypothesis in order to better understand when and how previous experience affects the placebo analgesic response. To do this, we used a conditioning procedure whereby the intensity of painful stimulation was reduced surreptitiously, so as to make the subjects believe that an analgesic treatment was effective. This procedure induced strong placebo responses after minutes, and these responses, albeit reduced, lasted up to 4-7 days. In addition, in a second group of subjects we repeated the same conditioning procedure 4-7 days after a totally ineffective analgesic treatment, and found that the placebo responses were remarkably reduced compared to the first group. Thus we obtained small, medium and large placebo responses, depending on several factors, such as the previous positive or negative experience of an analgesic treatment and the time lag between the treatment and the placebo responses. We also ran extinction trials, and found that these effects did not undergo extinction in a time span of several minutes. These findings indicate that placebo analgesia is finely tuned by prior experience and these effects may last, albeit reduced, several days. These results emphasize that the placebo effect is a learning phenomenon in which many factors come into play, and may explain the large variability of the placebo responses that is found in many studies.

Placebo and nocebo effects occur in clinical or laboratory medical contexts after administration of an inert treatment or as part of active treatments and are due to psychobiological mechanisms such as expectancies of the patient. Placebo and nocebo studies have evolved from predominantly methodological research into a far-reaching interdisciplinary field that is unravelling the neurobiological, behavioural and clinical underpinnings of these phenomena in a broad variety of medical conditions. As a consequence, there is an increasing demand from health professionals to develop expert recommendations about evidence-based and ethical use of placebo and nocebo effects for clinical practice.A survey and interdisciplinary expert meeting by invitation was organized as part of the 1st Society for Interdisciplinary Placebo Studies (SIPS) conference in 2017. Twenty-nine internationally recognized placebo researchers participated.There was consensus that maximizing placebo effects and minimizing nocebo effects should lead to better treatment outcomes with fewer side effects. Experts particularly agreed on the importance of informing patients about placebo and nocebo effects and training health professionals in patient-clinician communication to maximize placebo and minimize nocebo effects.The current paper forms a first step towards developing evidence-based and ethical recommendations about the implications of placebo and nocebo research for medical practice, based on the current state of evidence and the consensus of experts. Future research might focus on how to implement these recommendations, including how to optimize conditions for educating patients about placebo and nocebo effects and providing training for the implementation in clinical practice.

Although it has long been known that psychosocial factors play a crucial role in placebo responses, no attempt has been made to understand if social observation shapes the placebo analgesic effect. To address this question, we compared placebo analgesia induced through social observation (Group 1) with first-hand experience via a typical conditioning procedure (Group 2) and verbal suggestion alone (Group 3). In Group 1, subjects underwent painful stimuli and placebo treatment after they had observed a demonstrator (actually a simulator) showing analgesic effect when the painful stimuli were paired to a green light. In Group 2, subjects were conditioned according to previous studies, whereby a green light was associated to the surreptitious reduction of stimulus intensity, so as to make them believe that the treatment worked. In Group 3, subjects received painful stimuli and were verbally instructed to expect a benefit from a green light. Pain perception was assessed by means of a Numerical Rating Scale (NRS) ranging from 0 = no pain to 10 = maximum imaginable pain. Empathy trait and heart rate were also measured. We found that observing the beneficial effects in the demonstrator induced substantial placebo analgesic responses, which were positively correlated with empathy scores. Moreover, observational social learning produced placebo responses that were similar to those induced by directly experiencing the benefit through the conditioning procedure, whereas verbal suggestions alone produced significantly smaller effects. These findings show that placebo analgesia is finely tuned by social observation and suggest that different forms of learning take part in the placebo phenomenon.

The nocebo effect consists in delivering verbal suggestions of negative outcomes so that the subject expects clinical worsening. Here we show that nocebo suggestions, in which expectation of pain increase is induced, are capable of producing both hyperalgesic and allodynic responses. By extending previous findings on the placebo effect, we investigated the role of learning in the nocebo effect by means of a conditioning procedure. To do this, verbal suggestions of pain increase were given to healthy volunteers before administration of either tactile or low-intensity painful electrical stimuli. This nocebo procedure was also carried out after a pre-conditioning session in which two different conditioned visual stimuli were associated to either pain or no-pain. Pain perception was assessed by means of a Numerical Rating Scale raging from 0 = tactile to 10 = maximum imaginable pain. We found that verbal suggestions alone, without prior conditioning, turned tactile stimuli into pain as well as low-intensity painful stimuli into high-intensity pain. A conditioning procedure produced similar effects, without significant differences. Therefore, in contrast to placebo analgesia, whereby a conditioning procedure elicits larger effects compared to verbal suggestions alone, learning seems to be less important in nocebo hyperalgesia. Overall, these findings indicate that, by defining hyperalgesia as an increase in pain sensitivity and allodynia as the perception of pain in response to innocuous stimulation, nocebos can indeed produce both hyperalgesic and allodynic effects. These results also suggest that learning is not important in nocebo hyperalgesia compared to placebo analgesia.

NOCEBO EFFECTS ARE ADVERSE EVENTS PRODUCED by negative expectations and represent the negative side of placebo effects.It is now recognized that nocebo effects exist and operate during routine treatments, negatively affecting clinical outcomes even when placebos are not administered.The nocebo effects and placebo effects are the direct result of the psychosocial context or therapeutic environment on a patient's mind, brain, and body.Both phenomena can be produced by multiple factors, such as verbal suggestions and past experience. 1In the case of nocebo effects, negative information and prior unsuccessful therapies may be particularly important in mediating undesirable outcomes to routine therapy.Therefore, consideration of nocebo effects in the context of patient-clinician communication and disclosure in routine practice may be valuable in both minimizing the nocebo component of a given therapy and improving outcomes.

Conditioning procedures are used in many placebo studies because evidence suggests that conditioning-related placebo responses are usually more robust than those induced by verbal suggestions alone. However, it has not been shown whether there is a causal relation between the number of conditioning trials and the resistance to extinction of placebo and nocebo responses. Here we test the effects of either one or four sessions of conditioning on the modulation of both non-painful and painful stimuli delivered to the dorsum of the foot. Placebo and nocebo manipulations were obtained by pairing green or red light to a series of stimuli that were made lower or higher with respect to a yellow light associated with a series of control stimuli. Subjects were told that the lights would indicate a treatment that would reduce or increase non-painful and painful stimuli to the foot. They were randomly assigned to either Group 1 or 2. Group 1 underwent one session of conditioning and Group 2 received four sessions of conditioning. We found that one session of conditioning (Group 1) induced nocebo responses, but not placebo responses in no pain condition. After one session of conditioning, we observed both nocebo and placebo responses to painful stimulation. However, these effects extinguished over time. Conversely, four sessions of conditioning (Group 2) induced robust placebo and nocebo responses to both non-painful and painful stimuli that persisted over the entire experiment. These findings suggest that the strength of learning may be clinically important for producing long-lasting placebo effects.

Abstract The brain systems underlying placebo analgesia are insufficiently understood. Here we performed a systematic, participant-level meta-analysis of experimental functional neuroimaging studies of evoked pain under stimulus-intensity-matched placebo and control conditions, encompassing 603 healthy participants from 20 (out of 28 eligible) studies. We find that placebo vs. control treatments induce small, widespread reductions in pain-related activity, particularly in regions belonging to ventral attention (including mid-insula) and somatomotor networks (including posterior insula). Behavioral placebo analgesia correlates with reduced pain-related activity in these networks and the thalamus, habenula, mid-cingulate, and supplementary motor area. Placebo-associated activity increases occur mainly in frontoparietal regions, with high between-study heterogeneity. We conclude that placebo treatments affect pain-related activity in multiple brain areas, which may reflect changes in nociception and/or other affective and decision-making processes surrounding pain. Between-study heterogeneity suggests that placebo analgesia is a multi-faceted phenomenon involving multiple cerebral mechanisms that differ across studies.

Objectives

ABSTRACT Several reviews have strongly implicated prefrontal cortical engagement in expectation-based placebo analgesia. We recently found a robust placebo analgesic response and associated decreases in pain-related cortical activations, without observable prefrontal engagement. We hypothesized our substantial conditioning and weak verbal instructions diminished expectation-related prefrontal activation. To test this, we examined the same subjects during a conditioning procedure, in which expectancy of pain relief was high. In two conditioning sessions, noxious heat was applied to a leg region treated with an “analgesic” cream and another treated with a “moisturizing” cream. In reality, both creams were inert, but the temperature applied to the moisturizing-cream area was 2°C higher than that applied to the analgesic-cream area. Functional MRI was acquired during the second conditioning session. Pain ratings were lower for the low heat than the high heat, with corresponding reduced activations in pain-related regions. Similar to previous studies with strong expectation for pain relief, we observed more prefrontal activations during the “analgesic” than the control condition. Nevertheless, contrary to the idea of active prefrontal engagement, the relative activation was based on differences in negative BOLD signals. A literature review revealed that only a few studies conclusively showed active engagement of prefrontal cortex, i.e. increased positive BOLD signal during high expectation compared to a control, with variable timing and spatial-specificity. We suggest that this variability is due to the heterogeneous influence of cognitive, emotional and motivational factors. Future studies should attempt to unravel the multiple contributions to placebo responsiveness in the prefrontal cortex.

ABSTRACT Placebo analgesia is hypothesized to involve top-down engagement of prefrontal regions that access endogenous pain inhibiting opioid pathways. Fibromyalgia (FM) patients have neuroanatomical and neurochemical alterations in pathways relevant to placebo analgesia. Thus, it remains unclear whether placebo analgesic mechanisms would differ in FM patients compared to healthy controls (HCs). Here, using placebo-analgesia-inducing paradigms that included verbal suggestions and conditioning manipulations, we examined whether behavioral and neural placebo analgesic responses differed between 32 FM patients and 46 age- and sex-matched HCs. Participants underwent a manipulation scan, where noxious high and low heat were paired with the control and placebo cream, respectively, and a placebo experimental scan with equal noxious heat temperatures. Before the experimental scan, each participant received saline or naloxone, an opioid receptor antagonist. Across all participants, the placebo condition decreased pain intensity and unpleasantness ratings, decreased activity within the right insula and bilateral secondary somatosensory cortex, and modulated the Neurologic Pain Signature. There were no differences between HCs and FM patients in pain intensity ratings or neural responses during the placebo condition. Despite the perceptual and neural effects of the placebo manipulation, prefrontal circuitry was not activated during the expectation period and the placebo analgesia was unaltered by naloxone, suggesting placebo effects were driven more by conditioning than expectation. Together, these findings suggest that placebo analgesia can occur in both HCs and chronic pain FM patients, without the involvement of opiodergic prefrontal modulatory networks.