Abstract Dietary restriction (DR) extends healthy lifespan in diverse species. Age and nutrient-related changes in the abundance of microRNAs (miRNAs) and their processing factors have been linked to organismal longevity. However, the mechanisms by which they modulate lifespan and the tissue-specific role of miRNA mediated networks in DR dependent enhancement of lifespan remains largely unexplored. We show that two neuronally enriched and highly conserved microRNAs, miR-125 and let-7 mediate the DR response in Drosophila melanogaster . Functional characterization of miR-125 demonstrates its role in neurons while its target chinmo acts both in neurons and the fat body to modulate fat metabolism and longevity. Proteomic analysis revealed that Chinmo exerts its DR effects by regulating expression of FATP, CG2017, CG9577, CG17554, CG5009, CG8778, CG9527 and FASN1 . Our findings identify miR-125 as a conserved effector of DR pathway and open up the avenue for this small RNA molecule and its downstream effectors to be considered as potential drug candidates for treatment of late-onset diseases and biomarkers for healthy aging in humans.

Abstract Mucopolysaccharidosis type VII (MPS VII) is a recessively inherited lysosomal storage disorder caused due to β-glucuronidase (β-GUS) enzyme deficiency. Prominent clinical symptoms include hydrops fetalis, musculoskeletal deformities, neurodegeneration and hepatosplenomegaly leading to premature death in most cases. Apart from these, MPS VII is also characterized as adipose storage deficiency disorder although the underlying mechanism of this lean phenotype in the patients or β-GUS-deficient mice still remains a mystery. We addressed this issue using our recently developed Drosophila model of MPS VII (the CG2135 -/- fly), which also exhibited a significant loss of adiposity. We report here that the lean phenotype of the CG2135 -/- fly is due to fewer number of adipocytes, smaller lipid droplets and reduced adipogenesis. Our data further revealed that there is an abnormal accumulation of autophagosomes in the CG2135 -/- larvae due to autophagosome-lysosome fusion defect. Decreased lysosome-mediated turnover also led to attenuated mTOR activity in the CG2135 -/- flies. Interestingly, treatment of the CG2135 -/- larvae with mTOR stimulators, 3BDO or glucose, led to the restoration of mTOR activity with simultaneous correction of the autophagy defect and adipose storage deficiency. Our finding thus established a hitherto unknown mechanistic link between autophagy dysfunction, mTOR downregulation and reduced adiposity in MPS VII.

Abstract Many vital processes in the eye are under circadian regulation, and circadian dysfunction has emerged as a potential driver of eye aging. Dietary restriction is one of the most robust lifespan-extending therapies and amplifies circadian rhythms with age. Herein, we demonstrate that dietary restriction extends lifespan in D. melanogaster by promoting circadian homoeostatic processes that protect the visual system from age- and light- associated damage. Disrupting circadian rhythms in the eye by inhibiting the transcription factor, Clock (CLK), or CLK-output genes, accelerated visual senescence, induced a systemic immune response, and shortened lifespan. Flies subjected to dietary restriction were protected from the lifespan-shortening effects of photoreceptor activation. Inversely, photoreceptor inactivation, achieved via mutating rhodopsin or housing flies in constant darkness, primarily extended lifespan in flies reared on a high-nutrient diet. Our findings establish the eye as a diet-sensitive modulator of lifespan and indicate that vision is an antagonistically pleiotropic process that contributes to organismal aging.