Ibrutinib, an inhibitor of Bruton’s tyrosine kinase, and venetoclax, an inhibitor of B-cell lymphoma 2 protein, have been approved for patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL). Preclinical investigations have indicated potential synergistic interaction of their combination.

Background Venetoclax combined with hypomethylating agents is a new standard of care for newly diagnosed patients with acute myeloid leukaemia (AML) who are 75 years or older, or unfit for intensive chemotherapy. Pharmacodynamic studies have suggested superiority of the longer 10-day regimen of decitabine that has shown promising results in patients with high-risk AML in phase 2 trials. We hypothesised that venetoclax with 10-day decitabine could have improved activity in patients with newly diagnosed AML and those with relapsed or refractory AML, particularly in high-risk subgroups. Methods This single centre, phase 2 trial was done at the University of Texas MD Anderson Cancer Center (Houston, TX, USA). The study enrolled older patients (aged >60 years) with newly diagnosed AML, not eligible for intensive chemotherapy; secondary AML (progressed after myelodysplastic syndrome or chronic myelomonocytic leukaemia); and relapsed or refractory AML. Patients were required to have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 3 or less, white blood cell count less than 10 × 109 per L, and adequate end-organ function. Patients with favourable-risk cytogenetics (eg, t[15;17] or core-binding factor AML) or who had received previous BCL2-inhibitor therapy were excluded. Patients received decitabine 20 mg/m2 intravenously for 10 days with oral venetoclax 400 mg daily for induction, followed by decitabine for 5 days with daily venetoclax for consolidation. The primary endpoint was overall response rate. The secondary endpoints analysed within this report include safety, overall survival, and duration of response, in keeping with recommendations of European LeukemiaNet 2017 guidelines. All patients who received at least one dose of treatment were eligible for safety and response assessments. The trial was registered on ClinicalTrials.gov (NCT03404193) and continues to accrue patients. Findings Between Jan 19, 2018, and Dec 16, 2019, we enrolled 168 patients; 70 (42%) had newly diagnosed AML, 15 (9%) had untreated secondary AML, 28 (17%) had treated secondary AML, and 55 (33%) had relapsed or refractory AML. The median age was 71 years (IQR 65–76) and 30% of patients had ECOG performance status of 2 or higher. The median follow-up for all patients was 16 months (95% CI 12–18; actual follow-up 6·5 months; IQR 3·4–12·4). The overall response rate was 74% (125 of 168 patients; 95% CI 67–80) and in disease subgroups were: 89% in newly diagnosed AML (62 of 70 patients; 79–94), 80% in untreated secondary AML (12 of 15 patients; 55–93), 61% in treated secondary AML (17 of 28 patients; 42–76), and 62% in relapsed or refractory AML (34 of 55 patients; 49–74). The most common treatment-emergent adverse events included infections with grades 3 or 4 neutropenia (n=79, 47%) and febrile neutropenia (n=49, 29%). 139 (83%) of 168 patients had serious adverse events, most frequently neutropenic fever (n=63, 38%), followed by pneumonia (n=17, 10%) and sepsis (n=16, 10%). The 30-day mortality for all patients was 3·6% (n=6, 95% CI 1·7–7·8). The median overall survival was 18·1 months (95% CI 10·0–not reached) in newly diagnosed AML, 7·8 months (2·9–10·7) in untreated secondary AML, 6·0 months (3·4–13·7) in treated secondary AML, and 7·8 months (5·4–13·3) relapsed or refractory AML. The median duration of response was not reached (95% CI 9·0–not reached) in newly diagnosed AML, 5·1 months (95% CI 0·9–not reached) in untreated secondary AML, not reached (95% CI 2·5–not reached) in previously treated secondary AML, and 16·8 months (95% CI 6·6–not reached) in relapsed or refractory AML. Interpretation Venetoclax with 10-day decitabine has a manageable safety profile and showed high activity in newly diagnosed AML and molecularly defined subsets of relapsed or refractory AML. Future larger and randomised studies are needed to clarify activity in high-risk subsets. Funding US National Institutes of Health and National Cancer Institute.

With emerging new drugs in myelofibrosis (MF), a robust and harmonized framework for defining the severity of anemia and response to treatment will enhance clinical investigation and facilitate inter-study comparisons. Accordingly, the lead authors on the 2013 edition of the International Working Group-European LeukemiaNet (IWG-ELN) response criteria in MF were summoned to revise their document with the intent to i) account for gender-specific differences in determining hemoglobin levels for eligibility criteria, ii) revise definition of transfusion-dependent anemia (TDA) based on current restrictive transfusion practices, and iii) provide a structurally simple and easy to apply response criteria that are sensitive enough to detect efficacy signals (minor response) and also account for major responses. The initial draft of the 2024 IWG-ELN proposed criteria was subsequently circulated around a wider group of international experts and their feedback incorporated. The proposed articles include new definitions for TDA (≥3 units in the 12 weeks prior to study enrollment) and hemoglobin thresholds for eligibility criteria (<10 g/dL for women and <11 g/dL for men). The revised document also provides separate (TDA vs. non-TDA) and graded (major vs. minor response) response criteria while preserving the requirement for a 12-week period of screening and observation on treatment.

6514 Background: Myelodepleted myelofibrosis (MF), characterized bycytopenias, lower JAK2V617F allele burden (JAK2%) and shorter benefit from JAKi ruxolitinib (RUX), has worse survival (OS) compared to myeloproliferative MF. Lower JAK2% and inferior OS is more typical for primary MF (PMF) vs MF from essential thrombocythemia or polycythemia vera (PPV/PET-MF). We sought to investigate the impact of JAK2% (</≥ 50%), cytopenias and the use of RUX in outcome of PMF/PPV-PET-MF patients from our center. Methods: 601 medical charts of JAK2 mutated patients with MF (known JAK2%) were retrospectively reviewed. We divided patients based on the absence (-) or presence (+) of cytopenias (hemoglobin < 10 g/dL or platelets < 100 x10^9/L) and leukocytosis (WBC ≥ 25 x10^9/L) into: Gr1 = (-)/(-) [absence of both]; Gr2 = (-)/(+) [proliferative]; Gr3 = (+)/(-) [cytopenic]; Gr4 = (+)/(+) [cytopenic and proliferative]) and evaluated OS per JAK2 </≥ 50% and PMF vs PPV/PET-MF. We assessed the tolerance of RUX ≥3 years. We used descriptive statistics, Kaplan-Meier curve with log-rank test and regression analysis for demographics, estimation of OS and its comparison. OS was censored at the time of stem cell transplantation. Results: Median age of the entire cohort was 75 years (64% males). Patients with JAK2 <50%, more likely PMF, had more anemia and thrombocytopenia, higher blasts, less leukocytosis, and smaller splenomegaly. JAK2 </≥ 50% did not discriminate OS of the entire group, PMF or PPV/PET-MF (median OS of ~ 45 months for each; only PPV/PET-MF with 64 months). OS of Gr1-4 according to JAK2 </≥ 50% and PMF/ PPV/PET-MF and combined OS of patients with comparable outcome (A-D) are shown in the table. The final groups with distinct outcomes included: A+B) non-cytopenic PET/PPV-MF and PMF irrespectively of proliferation and JAK2% - with one exception of non-cytopenic, proliferative PMF with JAK2 ≥50% - had median OS of 70 months (range, 54-86); D) cytopenic and proliferative PMF with any JAK2% and PPV/PET-MF with JAK2 < 50% of median OS 19 months (range, 13-25), and C) the rest of the cytopenic patients and non-cytopenic, proliferative PMF with JAK2 ≥50% with a median OS of 36 months (range, 32-42). Among the 3 final groups, similar proportion of patients were exposed to RUX during their follow-up: 36% (A+B), 31% (B) and 28% (C), respectively (p =0.13). The most patients in (A+B) group were able to tolerate RUX for ≥3 years (p =0.036). All patients had improved OS with RUX (data to be presented). Conclusions: Cytopenias and/or proliferation, rather than JAK2 </≥50%, define the outcome of PMF and PPV/PET-MF patients. [Table: see text]

6502 Background: Pelabresib (PELA) is an oral, small-molecule, investigational BET inhibitor that aims to decrease expression of genes involved in MF. MANIFEST-2 (NCT04603495), a global, randomized, double-blind, Phase 3 study, investigated the efficacy and safety of PELA + ruxolitinib (PELA+RUX) vs placebo + RUX (PBO+RUX) in JAKi treatment-naïve patients (pts) with MF. Methods: Eligible pts had DIPSS score ≥ INT-1, platelet count ≥100 × 10 9 /L, spleen volume ≥450 cm 3 , ≥2 symptoms with an average score ≥3 or total symptom score (TSS) ≥10 (MFSAF v4.0), peripheral blast count <5%, and ECOG PS ≤2. Pts were randomized 1:1. PELA or PBO was administered (QD for 14 consecutive days of 21) with RUX (BID for 21 days [1 cycle]). Primary endpoint was ≥35% spleen volume reduction from baseline (BL) (SVR35) at Week (Wk) 24. Secondary endpoints included absolute change in TSS and ≥50% reduction in TSS from BL (TSS50) at Wk 24, and safety. Other endpoints included hemoglobin (Hb) response (≥1.5 g/dL mean increase from BL without transfusions in the prior 12 wks), RBC transfusion number and bone marrow fibrosis (BMF). Results: As of Aug 31, 2023, 430 pts were randomized. At Wk 24, 65.9% (141/214) vs 35.2% (76/216) (p<0.001) of pts had an SVR35 response in the PELA+RUX vs PBO+RUX arms, respectively. SVR35 responders at any time were 80.4% (172/214) vs 50.0% (108/216); 80% (137/172) vs 63% (68/108) of responders reached SVR35 at Wk 12 scan; 83.7% (144/172) vs 79.6% (86/108) maintained response at cutoff. Mean change in absolute TSS was -15.99 (SE 1.028) vs -14.05 (SE 0.986) (p=0.0545), and TSS50 was 52.3% (112/214) vs 46.3% (100/216) (p=0.216) at Wk 24. There was a 2-fold difference in pts with both SVR35 and TSS50 with PELA+RUX (40.2% [86/214]) vs PBO+RUX (18.5% [40/216]). Hb response occurred in 10.7% (23/214) vs 6.0% (13/216) of pts, with differences in mean Hb levels maintained at 48 wks. In pts with anemia (Hb BL <10 g/dL), Hb response occurred in 16.4% (11/67) vs 14.1% (10/71). A total of 30.8% (66/214) vs 39.8% (86/216) of required RBC transfusion during the first 24 wks. BMF improvement ≥1 grade occurred in 38.5% (40/104) vs 24.2% (24/99) of pts (odds ratio 2.09; p=0.019). Of 426 pts evaluated for safety, the most common treatment-emergent AEs (≥20%) in the PELA+RUX vs PBO+RUX arms were anemia (43.9% vs 55.6% [Grade ≥3, 23.1% vs 36.4%]), thrombocytopenia (32.1% vs 23.4% [9% vs 5.6%]), platelet count decreased (20.8% vs 15.9% [4.2% vs 0.9%]), and diarrhea (23.1% vs 18.7% [0.5% vs 1.4%]). Updated results will be presented at the congress. Conclusions: PELA+RUX significantly and durably reduced splenomegaly, with a trend toward reduced TSS, and improved anemia and BMF at Wk 24 compared with PBO+RUX in JAKi treatment-naïve pts with MF, addressing key hallmarks of MF. Resultssupport a potential paradigm shift to combination therapy for MF. CH and JM contributed equally. Clinical trial information: NCT04603495 .