De-Chen Lin, Ming-Rong Wang and colleagues report exome sequencing, RNA sequencing, and copy number analyses of esophageal squamous cell carcinoma. They identified recurrent mutations in FAT1, FAT2, ZNF750, EP300 and KMT2D. Esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) is prevalent worldwide and particularly common in certain regions of Asia. Here we report the whole-exome or targeted deep sequencing of 139 paired ESCC cases, and analysis of somatic copy number variations (SCNV) of over 180 ESCCs. We identified previously uncharacterized mutated genes such as FAT1, FAT2, ZNF750 and KMT2D, in addition to those already known (TP53, PIK3CA and NOTCH1). Further SCNV evaluation, immunohistochemistry and biological analysis suggested their functional relevance in ESCC. Notably, RTK-MAPK-PI3K pathways, cell cycle and epigenetic regulation are frequently dysregulated by multiple molecular mechanisms in this cancer. Our approaches also uncovered many druggable candidates, and XPO1 was further explored as a therapeutic target because it showed both gene mutation and protein overexpression. Our integrated study unmasks a number of novel genetic lesions in ESCC and provides an important molecular foundation for understanding esophageal tumors and developing therapeutic targets.

Abstract The COVID-19 pandemic caused by the SARS-CoV-2 requires a fast development of antiviral drugs. SARS-CoV-2 viral main protease (Mpro, also called 3C-like protease, 3CLpro) is a potential target for drug design. Crystal and co-crystal structures of the SARS-CoV-2 Mpro have been solved, enabling the rational design of inhibitory compounds. In this study we analyzed the available SARS-CoV-2 and the highly similar SARS-CoV-1 crystal structures. We identified within the active site of the Mpro, in addition to the inhibitory ligands’ interaction with the catalytic C145, two key H-bond interactions with the conserved H163 and E166 residues. Both H-bond interactions are present in almost all co-crystals and are likely to occur also during the viral polypeptide cleavage process as suggested from docking of the Mpro cleavage recognition sequence. We screened in silico a library of 6,900 FDA-approved drugs (ChEMBL) and filtered using these key interactions and selected 29 non-covalent compounds predicted to bind to the protease. Additional screen, using DOCKovalent was carried out on DrugBank library (11,414 experimental and approved drugs) and resulted in 6 covalent compounds. The selected compounds from both screens were tested in vitro by a protease activity inhibition assay. Two compounds showed activity at the 50μM concentration range. Our analysis and findings can facilitate and focus the development of highly potent inhibitors against SARS-CoV-2 infection.