Bevacizumab, a monoclonal antibody against vascular endothelial growth factor, has been shown to benefit patients with a variety of cancers.

Fusions involving one of three tropomyosin receptor kinases (TRK) occur in diverse cancers in children and adults. We evaluated the efficacy and safety of larotrectinib, a highly selective TRK inhibitor, in adults and children who had tumors with these fusions.We enrolled patients with consecutively and prospectively identified TRK fusion-positive cancers, detected by molecular profiling as routinely performed at each site, into one of three protocols: a phase 1 study involving adults, a phase 1-2 study involving children, or a phase 2 study involving adolescents and adults. The primary end point for the combined analysis was the overall response rate according to independent review. Secondary end points included duration of response, progression-free survival, and safety.A total of 55 patients, ranging in age from 4 months to 76 years, were enrolled and treated. Patients had 17 unique TRK fusion-positive tumor types. The overall response rate was 75% (95% confidence interval [CI], 61 to 85) according to independent review and 80% (95% CI, 67 to 90) according to investigator assessment. At 1 year, 71% of the responses were ongoing and 55% of the patients remained progression-free. The median duration of response and progression-free survival had not been reached. At a median follow-up of 9.4 months, 86% of the patients with a response (38 of 44 patients) were continuing treatment or had undergone surgery that was intended to be curative. Adverse events were predominantly of grade 1, and no adverse event of grade 3 or 4 that was considered by the investigators to be related to larotrectinib occurred in more than 5% of patients. No patient discontinued larotrectinib owing to drug-related adverse events.Larotrectinib had marked and durable antitumor activity in patients with TRK fusion-positive cancer, regardless of the age of the patient or of the tumor type. (Funded by Loxo Oncology and others; ClinicalTrials.gov numbers, NCT02122913 , NCT02637687 , and NCT02576431 .).

Background Patients with squamous non-small-cell lung cancer that is refractory to multiple treatments have poor outcomes. We assessed the activity of nivolumab, a fully human IgG4 PD-1 immune checkpoint inhibitor antibody, for patients with advanced, refractory, squamous non-small-cell lung cancer. Methods We did this phase 2, single-arm trial at 27 sites (academic, hospital, and private cancer centres) in France, Germany, Italy, and USA. Patients who had received two or more previous treatments received intravenous nivolumab (3 mg/kg) every 2 weeks until progression or unacceptable toxic effects. The primary endpoint was the proportion of patients with a confirmed objective response as assessed by an independent radiology review committee. We included all treated patients in the analyses. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01721759. Findings Between Nov 16, 2012, and July 22, 2013, we enrolled and treated 117 patients. 17 (14·5%, 95% CI 8·7–22·2) of 117 patients had an objective response as assessed by an independent radiology review committee. Median time to response was 3·3 months (IQR 2·2–4·8), and median duration of response was not reached (95% CI 8·31–not applicable); 13 (77%) of 17 of responses were ongoing at the time of analysis. 30 (26%) of 117 patients had stable disease (median duration 6·0 months, 95% CI 4·7–10·9). 20 (17%) of 117 patients reported grade 3–4 treatment-related adverse events, including: fatigue (five [4%] of 117 patients), pneumonitis (four [3%]), and diarrhoea (three [3%]). There were two treatment-associated deaths caused by pneumonia and ischaemic stroke that occurred in patients with multiple comorbidities in the setting of progressive disease. Interpretation Nivolumab has clinically meaningful activity and a manageable safety profile in previously treated patients with advanced, refractory, squamous non-small cell lung cancer. These data support the assessment of nivolumab in randomised, controlled, phase 3 studies of first-line and second-line treatment. Funding Bristol-Myers Squibb.

Abbreviations used in this article: DRG, Diagnostic Related Group; DVT, deep vein thrombosis; HCFA, Health Care Financing Administration; ICD-9, International Classification of Diseases, 9th Revision; MEDPAR, Medicare Provider Analysis and Review Record; PE, pulmonary embolism.

Summary

Background

 The selective TRK inhibitor larotrectinib was approved for paediatric and adult patients with advanced TRK fusion-positive solid tumours based on a primary analysis set of 55 patients. The aim of our analysis was to explore the efficacy and long-term safety of larotrectinib in a larger population of patients with TRK fusion-positive solid tumours. 

Methods

 Patients were enrolled and treated in a phase 1 adult, a phase 1/2 paediatric, or a phase 2 adolescent and adult trial. Some eligibility criteria differed between these studies. For this pooled analysis, eligible patients were aged 1 month or older, with a locally advanced or metastatic non-CNS primary, TRK fusion-positive solid tumour, who had received standard therapy previously if available. This analysis set includes the 55 patients on which approval of larotrectinib was based. Larotrectinib was administered orally (capsule or liquid formulation), on a continuous 28-day schedule, to adults mostly at a dose of 100 mg twice daily, and to paediatric patients mostly at a dose of 100 mg/m² (maximum of 100 mg) twice daily. The primary endpoint was objective response as assessed by local investigators in an intention-to-treat analysis. Contributing trials are registered with ClinicalTrials.gov, NCT02122913 (active not recruiting), NCT02637687 (recruiting), and NCT02576431 (recruiting). 

Findings

 Between May 1, 2014, and Feb 19, 2019, 159 patients with TRK fusion-positive cancer were enrolled and treated with larotrectinib. Ages ranged from less than 1 month to 84 years. The proportion of patients with an objective response according to investigator assessment was 121 (79%, 95% CI 72–85) of 153 evaluable patients, with 24 (16%) having complete responses. In a safety population of 260 patients treated regardless of TRK fusion status, the most common grade 3 or 4 larotrectinib-related adverse events were increased alanine aminotransferase (eight [3%] of 260 patients), anaemia (six, 2%), and decreased neutrophil count (five [2%]). The most common larotrectinib-related serious adverse events were increased alanine aminotransferase (two [<1%] of 260 patients), increased aspartate aminotransferase (two [<1%]), and nausea (two [<1%]). No treatment-related deaths occurred. 

Interpretation

 These data confirm that TRK fusions define a unique molecular subgroup of advanced solid tumours for which larotrectinib is highly active. Safety data indicate that long-term administration of larotrectinib is feasible. 

Funding

 Bayer and Loxo Oncology.

Purpose This study ( EGF10004 ) assessed the safety/tolerability, pharmacokinetics, and clinical activity of daily oral dosing with lapatinib ( GW572016 ) in patients with ErbB1-expressing and/or ErbB2-overexpressing advanced-stage refractory solid tumors. Patients and Methods Heavily pretreated patients with ErbB1-expressing and/or ErbB2-overexpressing metastatic cancers were randomly assigned to one of five dose cohorts of lapatinib administered once daily. Pharmacokinetic samples were obtained on days 1 and 20. Clinical response was assessed every 8 weeks. Results Sixty-seven patients with metastatic solid tumors were treated with lapatinib. The most frequently reported drug-related adverse events were diarrhea (42%) and rash (31%). No grade 4 drug-related adverse events were reported. Five grade 3 drug-related toxicities (gastrointestinal events and rash) were experienced by four patients. Drug-related interstitial pneumonitis or cardiac dysfunction associated with other ErbB-targeted therapies was not reported. Four patients with trastuzumab-resistant metastatic breast cancer—two of whom were classified as having inflammatory breast cancer—had partial responses (PRs). Twenty-four patients with various other carcinomas experienced stable disease, of whom 10 received lapatinib for ≥ 6 months. The relationships between lapatinib dose or serum concentration and clinical response could not be adequately characterized due to the limited response data. The incidence of diarrhea increased with increasing dose, whereas the incidence of rash was not related to dose. Conclusion Lapatinib was well tolerated at doses ranging from 500 to 1,600 mg once daily. Clinical activity was observed in heavily pretreated patients with ErbB1-expressing and/or ErbB2-overexpressing metastatic cancers, including four PRs in patients with trastuzumab-resistant breast cancers and prolonged stable disease in 10 patients.

Targeting DLL3 with an antibody-drug conjugate eliminates tumor-initiating cells in high-grade pulmonary neuroendocrine cancers.

Small cell lung cancer is initially highly responsive to cisplatin and etoposide but in almost every case becomes rapidly chemoresistant, leading to death within 1 year. We modeled acquired chemoresistance in vivo using a series of patient-derived xenografts to generate paired chemosensitive and chemoresistant cancers. Multiple chemoresistant models demonstrated suppression of SLFN11, a factor implicated in DNA-damage repair deficiency. In vivo silencing of SLFN11 was associated with marked deposition of H3K27me3, a histone modification placed by EZH2, within the gene body of SLFN11, inducing local chromatin condensation and gene silencing. Inclusion of an EZH2 inhibitor with standard cytotoxic therapies prevented emergence of acquired resistance and augmented chemotherapeutic efficacy in both chemosensitive and chemoresistant models of small cell lung cancer.

Abstract Purpose: The safety, pharmacokinetics, and clinical activity of pazopanib (GW786034), an oral angiogenesis inhibitor targeting vascular endothelial growth factor receptor, platelet-derived growth factor receptor, and c-Kit, were evaluated in patients with advanced-stage refractory solid tumors. Experimental Design: Patients were enrolled into sequential dose-escalating cohorts (50 mg three times weekly to 2,000 mg once daily and 300-400 mg twice daily). Escalation or deescalation was based on toxicities observed in the preceding dose cohort. Pharmacokinetic and biomarker samples were obtained. Clinical response was assessed every 9 weeks. Results: Sixty-three patients were treated (dose escalation, n = 43; dose expansion, n = 20). Hypertension, diarrhea, hair depigmentation, and nausea were the most frequent drug-related adverse events, the majority of which were of grade 1/2. Hypertension was the most frequent grade 3 adverse event. Four patients experienced dose-limiting toxicities at 50 mg, 800 mg, and 2,000 mg once daily. A plateau in steady-state exposure was observed at doses of ≥800 mg once daily. The mean elimination half-life at this dose was 31.1 hours. A mean target trough concentration (C24) ≥15 μg/mL (34 μmol/L) was achieved at 800 mg once daily. Three patients had partial responses (two confirmed, one unconfirmed), and stable disease of ≥6 months was observed in 14 patients; clinical benefit was generally observed in patients who received doses of ≥800 mg once daily or 300 mg twice daily. Conclusion: Pazopanib was generally well tolerated and showed antitumor activity across various tumor types. A monotherapy dose of 800 mg once daily was selected for phase II studies.

LBA4 Background: The results of a randomized phase II trial of PC +/- bevacizumab (A) suggested improved activity for the combination of PCA when compared to PC alone (Johnson DH, et al JCO 2004). Grade 5 hemoptysis was seen in the PCA arms & multivariate analysis suggested squamous cell histology to be a significant risk factor. Methods: The primary endpoint of this randomized trial was to compare the effects of the addition of A to PC on overall survival in patients (pts) with previously untreated non-squamous NSCLC. Secondary endpoints included response rate, time to progression, and tolerability. Correlative studies consisted of pre & post-treatment circulating VEGF, VCAM, E-selectin & bFGF as prognostic & predictive markers. Other eligibility criteria included ECOG PS 0 or 1, & adequate hematologic, renal, & hepatic function. Pts with brain metastases were excluded. Pts were randomized to receive P 200 mg/m2 + C AUC=6 on day 1 every 3 wks or PC + A 15mg/kg day 1 (PCA) every 3 weeks. Pts on PCA continued bevacizumab after 6 cycles until progressive disease or intolerable toxicity. With at least 842 pts entered & a total information of 650 deaths, this study was designed to have 91% (80.5%) power to detect a 30% (25%) improvement in median survival from 8 months on PC to 10.4 (10.0) months on PCA with an overall one-sided type I error of 2.5%. Interim analyses were planned. Results: This study opened in 7/01, was suspended for a planned toxicity evaluation from 2–8/02. Accrual was completed in 4/04 with 444 pts assigned to PC & 434 to PCA. 10% were stratified as non-measurable, 11% having prior RT, 75% as prior weight loss < 5%, and 14% as stage IIIB. The 1st interim analysis was conducted at 48% information using data available as of 9/7/04. The independent DMC did not recommend release of Results: The 2nd interim analysis of overall survival will take place in 3/05. If the criteria for early stopping are met (+/-), then the interim study results will be released for presentation. Conclusions: To be reached if the data is available in 1st quarter of 2005. Author Disclosure Employment or Leadership Consultant or Advisory Role Stock Ownership Honoraria Research Funding Expert Testimony Other Remuneration Bristol-Myers Squibb, Genentech Bristol-Myers Squibb, Genentech Bristol-Myers Squibb, Genentech