Patients with lymph node (LN) metastatic bladder cancer (BCa) present with extremely poor prognosis. BCa-derived exosomes function as crucial bioactive cargo carriers to mediate the signal transduction in tumor microenvironment triggering tumor metastasis. However, the mechanisms underlying exosome-mediated LN metastasis in BCa are unclear.We conducted the high-throughput sequencing to explore the expression profile of long noncoding RNA (lncRNA) in urinary exosomes (urinary-EXO) from patients with BCa and further evaluated the clinical relevance of exosomal lncRNA BCYRN1 in a larger 210-case cohort. The functional role of exosomal BCYRN1 was evaluated through the migration and tube formation assays in vitro and the footpad-popliteal LN metastasis model in vivo. RNA pull-down assays, luciferase assays, and actinomycin assays were conducted to detect the regulatory mechanism of exosomal BCYRN1.LncRNA BCYRN1 was substantially upregulated in urinary-EXO from patients with BCa, and associated with the LN metastasis of BCa. We demonstrated that exosomal BCYRN1 markedly promoted tube formation and migration of human lymphatic endothelial cells (HLECs) in vitro and lymphangiogenesis and LN metastasis of BCa in vivo. Mechanistically, BCYRN1 epigenetically upregulated WNT5A expression by inducing hnRNPA1-associated H3K4 trimethylation in WNT5A promoter, which activated Wnt/β-catenin signaling to facilitate the secretion of VEGF-C in BCa. Moreover, exosomal BCYRN1 was transmitted to HLECs to stabilize the VEGFR3 mRNA and thus formed an hnRNPA1/WNT5A/VEGFR3 feedforward regulatory loop, ultimately promoting the lymphatic metastasis of BCa. Importantly, blocking VEGFR3 with specific inhibitor, SAR131675 significantly impaired exosomal BCYRN1-induced the LN metastasis in vivo. Clinically, exosomal BCYRN1 was positively associated with the shorter survival of BCa patients and identified as a poor prognostic factor of patients.Our results uncover a novel mechanism by which exosomal BCYRN1 synergistically enhances VEGF-C/VEGFR3 signaling-induced lymphatic metastasis of BCa, indicating that BCYRN1 may serve as an encouraging therapeutic target for patients with BCa.

Exploring and insight into the relationship between the microstructure, light absorption performance, and carrier transport of perovskite light absorption layer materials and carrier transport layer materials is crucial for obtaining efficient and stable perovskite solar cells. We adopted a simple strategy to prepare a composite material known as reduced graphene oxide wrapped mesoporous hierarchical TiO2–CdS semiconductor heterojunctions (TiO2–CdS-RGO) as the electron transport layer in formamidine lead iodide perovskite solar cells. Compared with single TiO2 and binary composite, this composite material exhibits enhanced photoluminescence quenching, reduced photo generated carrier recombination rate, and improved electron transfer capability. Photovoltaic devices based on TiO2–CdS-RGO composite material showed a 14.5 % increase in short-circuit current density (JSC) and a 36.3 % increase in photoelectric conversion efficiency (PCE) compared to those with only TiO2. The improved optoelectronic properties observed with the TiO2–CdS-RGO as electron transfer layers can be attributed to several factors. On the one hand, mesoporous TiO2 with a high specific surface area is beneficial for perovskite infiltration and enhances electron transfer rate. On the other hand, the well-matching energy level structure among the three components aids in electrons extraction and reduces the recombination rate of photo generated charge carriers; In addition, RGO nanosheets with high conductivity serve as an efficient electron transfer network, providing a rapid charge transfer pathways, which is crucial for enhancing the photoelectric conversion performance of perovskite solar cells.

Ulcerative colitis (UC) is defined by persistent inflammatory processes within the gastrointestinal tract of uncertain etiology. Current therapeutic approaches are limited in their ability to address oxidative stress, inflammation, barrier function restoration, and modulation of gut microbiota in a coordinated manner to maintain intestinal homeostasis.

Numerous protein-coding genes are associated with human diseases, yet approximately 90% of them lack targeted therapeutic intervention. While conventional computational methods such as molecular docking have facilitated the discovery of potential hit compounds, the development of genome-wide virtual screening against the expansive chemical space remains a formidable challenge. Here we introduce DrugCLIP, a novel framework that combines contrastive learning and dense retrieval to achieve rapid and accurate virtual screening. Compared to traditional docking methods, DrugCLIP improves the speed of virtual screening by several orders of magnitude. In terms of performance, DrugCLIP not only surpasses docking and other deep learning-based methods across two standard benchmark datasets but also demonstrates high efficacy in wet-lab experiments. Specifically, DrugCLIP successfully identified agonists with < 100 nM affinities for 5HT2AR, a key target in psychiatric diseases. For another target NET, whose structure is newly solved and not included in the training set, our method achieved a hit rate of 15%, with 12 diverse molecules exhibiting affinities better than Bupropion. Additionally, two chemically novel inhibitors were validated by structure determination with Cryo-EM. Building on this foundation, we present the results of a pioneering trillion-scale genome-wide virtual screening, encompassing approximately 10,000 AlphaFold2 predicted proteins within the human genome and 500 million molecules from the ZINC and Enamine REAL database. This work provides an innovative perspective on drug discovery in the post-AlphaFold era, where comprehensive targeting of all disease-related proteins is within reach.

ABSTRACT Tumor stratification, which aims at clustering tumors into biologically meaningful subtypes, is the key step towards personalized treatment. Large-scale profiled cancer genomics data enables us to develop computational methods for tumor stratification. However, most of the existing approaches only considered tumors from an individual cancer type during clustering, leading to the overlook of common patterns across cancer types and the vulnerability to the noise within that cancer type. To address these challenges, we proposed cancerAlign to map tumors of the target cancer type into latent spaces of other source cancer types. These tumors were then clustered in each latent space rather than the original space in order to exploit shared patterns across cancer types. Due to the lack of aligned tumor samples across cancer types, cancerAlign used adversarial learning to learn the mapping at the population level. It then used consensus clustering to integrate cluster labels from different source cancer types. We evaluated cancerAlign on 7,134 tumors spanning 24 cancer types from TCGA and observed substantial improvement on tumor stratification and cancer gene prioritization. We further revealed the transferability across cancer types, which reflected the similarity among them based on the somatic mutation profile. cancerAlign is an unsupervised approach that provides deeper insights into the heterogeneous and rapidly accumulating somatic mutation profile and can be also applied to other genome-scale molecular information. Availability https://github.com/bowen-gao/cancerAlign

Perovskite solar cells (PSCs) have emerged as a leading photovoltaic technology due to their high efficiency and low cost. Even though they have developed rapidly since their inception, with efficiencies of over 26%, inverted PSCs face challenges such as nonradiative recombination and ion migration. Surface treatment, especially the utilization of organic compounds, has improved efficiency and stability by optimizing the perovskite-charge transport layer interface. Herein, we report a facile and effective strategy by introducing 2,2'-bipyridyl to modify the surface of perovskite, achieving a power conversion efficiency of 24.43% with increasing open-circuit voltage and fill factor and good repeatability on multiple devices. We reveal that the 2,2'-bipyridyl molecule can chelate lead ions on the surface of perovskite, effectively suppressing nonradiative recombination. Furthermore, this modification can induce surficial n-doping to refine the energy level alignment, thereby minimizing charge transport losses. Additionally, the device maintained over 92% of the initial efficiency after 1000 h of operation at the maximum power point under continuous illumination. This surface chelation and defect passivation strategy employing 2,2'-bipyridyl offers a promising avenue for exploring the details of potential long-term degradation mechanisms and the development of commercially viable high-performance p-i-n PSCs.

Understanding the key factors influencing the stability of organic solar cells (OSCs) is imperative for the advancement of organic electronics. Herein, a range of poly(3,4-ethylenedioxythiophene) (PEDOT), varying in molecular weight...