Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) are nuclear hormone receptors controlling the expression of genes involved in lipid homeostasis. PPARs activate gene transcription in response to a variety of compounds including hypolipidemic drugs as well as natural fatty acids. From the plethora of PPAR activators, Scatchard analysis of receptor-ligand interactions has thus far identified only four ligands. These are the chemotactic agent leukotriene B4 and the hypolipidemic drug Wy 14,643 for the α-subtype and a prostaglandin J2 metabolite and synthetic antidiabetic thiazolidinediones for the γ-subtype. Based on the hypothesis that ligand binding to PPAR would induce interactions of the receptor with transcriptional coactivators, we have developed a novel ligand sensor assay, termed coactivator-dependent receptor ligand assay (CARLA). With CARLA we have screened several natural and synthetic candidate ligands and have identified naturally occurring fatty acids and metabolites as well as hypolipidemic drugs as bona fide ligands of the three PPAR subtypes from Xenopus laevis. Our results suggest that PPARs, by their ability to interact with a number of structurally diverse compounds, have acquired unique ligand-binding properties among the superfamily of nuclear receptors that are compatible with their biological activity.

Endometriosis, defined as the presence of ectopic endometrial stroma and epithelium, affects approximately 10% of reproductive-age women and can cause pelvic pain and infertility. Endometriotic lesions are considered to be benign inflammatory lesions but have cancerlike features such as local invasion and resistance to apoptosis.

Research Article1 April 1992free access H-2RIIBP (RXR beta) heterodimerization provides a mechanism for combinatorial diversity in the regulation of retinoic acid and thyroid hormone responsive genes. M.S. Marks M.S. Marks Laboratory of Molecular Growth Regulation, National Institute of Child Health and Human Development, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892. Search for more papers by this author P.L. Hallenbeck P.L. Hallenbeck Laboratory of Molecular Growth Regulation, National Institute of Child Health and Human Development, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892. Search for more papers by this author T. Nagata T. Nagata Laboratory of Molecular Growth Regulation, National Institute of Child Health and Human Development, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892. Search for more papers by this author J.H. Segars J.H. Segars Laboratory of Molecular Growth Regulation, National Institute of Child Health and Human Development, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892. Search for more papers by this author E. Appella E. Appella Laboratory of Molecular Growth Regulation, National Institute of Child Health and Human Development, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892. Search for more papers by this author V.M. Nikodem V.M. Nikodem Laboratory of Molecular Growth Regulation, National Institute of Child Health and Human Development, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892. Search for more papers by this author K. Ozato K. Ozato Laboratory of Molecular Growth Regulation, National Institute of Child Health and Human Development, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892. Search for more papers by this author M.S. Marks M.S. Marks Laboratory of Molecular Growth Regulation, National Institute of Child Health and Human Development, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892. Search for more papers by this author P.L. Hallenbeck P.L. Hallenbeck Laboratory of Molecular Growth Regulation, National Institute of Child Health and Human Development, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892. Search for more papers by this author T. Nagata T. Nagata Laboratory of Molecular Growth Regulation, National Institute of Child Health and Human Development, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892. Search for more papers by this author J.H. Segars J.H. Segars Laboratory of Molecular Growth Regulation, National Institute of Child Health and Human Development, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892. Search for more papers by this author E. Appella E. Appella Laboratory of Molecular Growth Regulation, National Institute of Child Health and Human Development, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892. Search for more papers by this author V.M. Nikodem V.M. Nikodem Laboratory of Molecular Growth Regulation, National Institute of Child Health and Human Development, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892. Search for more papers by this author K. Ozato K. Ozato Laboratory of Molecular Growth Regulation, National Institute of Child Health and Human Development, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892. Search for more papers by this author Author Information M.S. Marks1, P.L. Hallenbeck1, T. Nagata1, J.H. Segars1, E. Appella1, V.M. Nikodem1 and K. Ozato1 1Laboratory of Molecular Growth Regulation, National Institute of Child Health and Human Development, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892. The EMBO Journal (1992)11:1419-1435https://doi.org/10.1002/j.1460-2075.1992.tb05187.x PDFDownload PDF of article text and main figures. ToolsAdd to favoritesDownload CitationsTrack CitationsPermissions ShareFacebookTwitterLinked InMendeleyWechatReddit Figures & Info H-2RIIBP (RXR beta) is a member of the nuclear hormone receptor superfamily that activates transcription of MHC class I genes in response to retinoic acid (RA). Using chemical cross-linking, co-immunoprecipitation, gel mobility shift and streptavidin-biotin DNA precipitation assays, we show that H-2RIIBP formed heterodimers with thyroid hormone (T3) and RA receptors (T3R alpha and RAR alpha). H-2RIIBP heterodimer formation required a conserved sub-domain of its C-terminal region, occurred independently of target DNA and was much more efficient than either T3R alpha/RAR alpha heterodimer or H-2RIIBP homodimer formation. Heterodimers displayed enhanced binding to target DNA elements and contacted DNA in a manner distinct from that of homodimers. A functional role for heterodimers in vivo was demonstrated by synergistic enhancement of MHC class I transcription following co-transfection of H-2RIIBP with T3R alpha or RAR alpha. We provide biochemical evidence that H-2RIIBP formed heterodimers with several naturally occurring nuclear proteins. The results suggest that H-2RIIBP, by virtue of its ability to heterodimerize, enhances combinatorial diversity and versatility in gene regulation mediated by nuclear hormone receptors. Previous ArticleNext Article Volume 11Issue 41 April 1992In this issue RelatedDetailsLoading ...

Abstract Androgen excess is one of the most common endocrine disorders of reproductive-aged women, affecting up to 20% of this population. Women with elevated androgens often exhibit hyperinsulinemia and insulin resistance. The mechanisms of how elevated androgens affect metabolic function are not clear. Hyperandrogenemia in a dihydrotestosterone (DHT)-treated female mouse model induces whole body insulin resistance possibly through activation of the hepatic androgen receptor (AR). We investigated the role of hepatocyte AR in hyperandrogenemia-induced metabolic dysfunction by using several approaches to delete hepatic AR via animal-, cell-, and clinical-based methodologies. We conditionally disrupted hepatocyte AR in female mice developmentally (LivARKO) or acutely by tail vein injection of an adeno-associated virus with a liver-specific promoter for Cre expression in AR fl/fl mice (adLivARKO). We observed normal metabolic function in littermate female Control (AR fl/fl ) and LivARKO (AR fl/fl ; Cre +/- ) mice. Following chronic DHT treatment, female Control mice treated with DHT (Con-DHT) developed impaired glucose tolerance, pyruvate tolerance, and insulin tolerance, not observed in LivARKO mice treated with DHT (LivARKO-DHT). Further, during an euglycemic hyperinsulinemic clamp, the glucose infusion rate was improved in LivARKO-DHT mice compared to Con-DHT mice. Liver from LivARKO, and primary hepatocytes derived from LivARKO, and adLivARKO mice were protected from DHT-induced insulin resistance and increased gluconeogenesis. These data support a paradigm in which elevated androgens in females disrupt metabolic function via hepatic AR and insulin sensitivity was restored by deletion of hepatic AR.

Abstract Characterization of ancestry-linked peptide variants in disease-relevant patient tissues represents a foundational step to connect patient ancestry with molecular disease pathogenesis. Nonsynonymous single nucleotide polymorphisms (SNPs) encoding missense substitutions within tryptic peptides exhibiting high allele frequencies in European, African, and East Asian populations, termed peptide ancestry informative markers (pAIMs), were prioritized from 1000 genomes. In silico analysis shows that as few as 20 pAIMs can determine ancestry proportions similarly to >260K SNPs (R 2 =0.9905). Multiplexed proteomic analysis of >100 human endometrial cancer cell lines and uterine leiomyoma tissues resulted in the quantitation of 62 pAIMs that correlate with self-described race and genotype-confirmed patient ancestry. Candidates include a D451E substitution in GC vitamin D-binding protein previously associated with altered vitamin D levels in African and European populations. These efforts describe a generalized set of markers for proteoancestry assessment that will further support studies investigating the impact of ancestry on the human proteome and how this relates to the pathogenesis of uterine neoplasms.