Judith Bovée and colleagues report the identification of somatic mosaic mutations in IDH1 and IDH2 in tumors from individuals with Ollier disease and Maffucci syndrome, which are non-hereditary skeletal disorders characterized by multiple enchondromas. Ollier disease and Maffucci syndrome are non-hereditary skeletal disorders characterized by multiple enchondromas (Ollier disease) combined with spindle cell hemangiomas (Maffucci syndrome). We report somatic heterozygous mutations in IDH1 (c.394C>T encoding an R132C substitution and c.395G>A encoding an R132H substitution) or IDH2 (c.516G>C encoding R172S) in 87% of enchondromas (benign cartilage tumors) and in 70% of spindle cell hemangiomas (benign vascular lesions). In total, 35 of 43 (81%) subjects with Ollier disease and 10 of 13 (77%) with Maffucci syndrome carried IDH1 (98%) or IDH2 (2%) mutations in their tumors. Fourteen of 16 subjects had identical mutations in separate lesions. Immunohistochemistry to detect mutant IDH1 R132H protein suggested intraneoplastic and somatic mosaicism. IDH1 mutations in cartilage tumors were associated with hypermethylation and downregulated expression of several genes. Mutations were also found in 40% of solitary central cartilaginous tumors and in four chondrosarcoma cell lines, which will enable functional studies to assess the role of IDH1 and IDH2 mutations in tumor formation.

Using genome-wide expression profiling of a panel of 27 human mammary cell lines with different mechanisms of E-cadherin inactivation, we evaluated the relationship between E-cadherin status and gene expression levels. Expression profiles of cell lines with E-cadherin (CDH1) promoter methylation were significantly different from those with CDH1 expression or, surprisingly, those with CDH1 truncating mutations. Furthermore, we found no significant differentially expressed genes between cell lines with wild-type and mutated CDH1. The expression profile complied with the fibroblastic morphology of the cell lines with promoter methylation, suggestive of epithelial-mesenchymal transition (EMT). All other lines, also the cases with CDH1 mutations, had epithelial features. Three non-tumorigenic mammary cell lines derived from normal breast epithelium also showed CDH1 promoter methylation, a fibroblastic phenotype and expression profile. We suggest that CDH1 promoter methylation, but not mutational inactivation, is part of an entire programme, resulting in EMT and increased invasiveness in breast cancer. The molecular events that are part of this programme can be inferred from the differentially expressed genes and include genes from the TGFbeta pathway, transcription factors involved in CDH1 regulation (i.e. ZFHX1B, SNAI2, but not SNAI1, TWIST), annexins, AP1/2 transcription factors and members of the actin and intermediate filament cytoskeleton organisation.

Abstract Somatic mutations in the isocitrate dehydrogenase genes IDH1 and IDH2 occur at high frequency in several tumour types. Even though these mutations are confined to distinct hotspots, we show that gliomas are the only tumour type with an exceptionally high percentage of IDH1 R132H mutations. This high prevalence is important as IDH1 R132H is presumed to be relatively poor at producing D-2-hydroxyglutarate (D-2HG) whereas high concentrations of this oncometabolite are required to inhibit TET2 DNA demethylating enzymes. Indeed, patients harbouring IDH1 R132H mutated tumours have lower levels of genome-wide DNA-methylation, and an associated increased gene expression, compared to tumours with other IDH1/2 mutations (“non-R132H mutations”). This reduced methylation is seen in multiple tumour types and thus appears independent of site of origin. For 1p/19q non-codeleted glioma patients, we show that this difference is clinically relevant: in samples of the randomised phase III CATNON trial, patients harbouring non-R132H mutated tumours have better outcome (HR 0.41, 95% CI [0.24, 0.71], p=0.0013). Non-R132H mutated tumours also had a significantly lower proportion of tumours assigned to prognostically poor DNA-methylation classes (p<0.001). IDH mutation-type was independent in a multivariable model containing known clinical and molecular prognostic factors. To confirm these observations, we validated the prognostic effect of IDH mutation type on a large independent dataset. The observation that non-R132H mutated 1p/19q non-codeleted gliomas have a more favourable prognosis than their IDH1 R132H mutated counterpart is clinically relevant and should be taken into account for patient prognostication. Single sentence summary Astrocytoma patients with tumours harbouring IDH mutations other than p.R132H have increased DNA methylation levels and longer survival