Underweight and obese phenotypes can both pose health risks. But whereas obesity has been associated with a number of genetic variants, little is known about the genetic basis of underweight. A large-scale screen of data from 28 cytogenetic centres in Europe and North America now shows that being underweight is frequently associated with duplication of a short region on chromosome 16. Deletion of this same chromosomal region has previously been associated with obesity. The observed associated phenotypes are opposites, or mirrors, of those reported in carriers of deletions at this locus, and correlate with changes in transcript levels for genes within the duplication but not within the adjacent regions. The suggestion is that severe obesity and being underweight could have mirror etiologies, possibly through contrasting effects on energy balance. Both obesity and being underweight have been associated with increased mortality1,2. Underweight, defined as a body mass index (BMI) ≤ 18.5 kg per m2 in adults and ≤ −2 standard deviations from the mean in children, is the main sign of a series of heterogeneous clinical conditions including failure to thrive3,4,5, feeding and eating disorder and/or anorexia nervosa6,7. In contrast to obesity, few genetic variants underlying these clinical conditions have been reported8,9. We previously showed that hemizygosity of a ∼600-kilobase (kb) region on the short arm of chromosome 16 causes a highly penetrant form of obesity that is often associated with hyperphagia and intellectual disabilities10. Here we show that the corresponding reciprocal duplication is associated with being underweight. We identified 138 duplication carriers (including 132 novel cases and 108 unrelated carriers) from individuals clinically referred for developmental or intellectual disabilities (DD/ID) or psychiatric disorders, or recruited from population-based cohorts. These carriers show significantly reduced postnatal weight and BMI. Half of the boys younger than five years are underweight with a probable diagnosis of failure to thrive, whereas adult duplication carriers have an 8.3-fold increased risk of being clinically underweight. We observe a trend towards increased severity in males, as well as a depletion of male carriers among non-medically ascertained cases. These features are associated with an unusually high frequency of selective and restrictive eating behaviours and a significant reduction in head circumference. Each of the observed phenotypes is the converse of one reported in carriers of deletions at this locus. The phenotypes correlate with changes in transcript levels for genes mapping within the duplication but not in flanking regions. The reciprocal impact of these 16p11.2 copy-number variants indicates that severe obesity and being underweight could have mirror aetiologies, possibly through contrasting effects on energy balance.

Background

 Intellectual disability (ID) is characterised by an extreme genetic heterogeneity. Several hundred genes have been associated to monogenic forms of ID, considerably complicating molecular diagnostics. Trio-exome sequencing was recently proposed as a diagnostic approach, yet remains costly for a general implementation. 

Methods

 We report the alternative strategy of targeted high-throughput sequencing of 217 genes in which mutations had been reported in patients with ID or autism as the major clinical concern. We analysed 106 patients with ID of unknown aetiology following array-CGH analysis and other genetic investigations. Ninety per cent of these patients were males, and 75% sporadic cases. 

Results

 We identified 26 causative mutations: 16 in X-linked genes (ATRX, CUL4B, DMD, FMR1, HCFC1, IL1RAPL1, IQSEC2, KDM5C, MAOA, MECP2, SLC9A6, SLC16A2, PHF8) and 10 de novo in autosomal-dominant genes (DYRK1A, GRIN1, MED13L, TCF4, RAI1, SHANK3, SLC2A1, SYNGAP1). We also detected four possibly causative mutations (eg, in NLGN3) requiring further investigations. We present detailed reasoning for assigning causality for each mutation, and associated patients’ clinical information. Some genes were hit more than once in our cohort, suggesting they correspond to more frequent ID-associated conditions (KDM5C, MECP2, DYRK1A, TCF4). We highlight some unexpected genotype to phenotype correlations, with causative mutations being identified in genes associated to defined syndromes in patients deviating from the classic phenotype (DMD, TCF4, MECP2). We also bring additional supportive (HCFC1, MED13L) or unsupportive (SHROOM4, SRPX2) evidences for the implication of previous candidate genes or mutations in cognitive disorders. 

Conclusions

 With a diagnostic yield of 25% targeted sequencing appears relevant as a first intention test for the diagnosis of ID, but importantly will also contribute to a better understanding regarding the specific contribution of the many genes implicated in ID and autism.

ABSTRACT High-impact pathogenic variants in more than 1,000 protein-coding genes cause Mendelian forms of neurodevelopmental disorders (NDD), including the newly reported AGO2 gene. This study describes the molecular and clinical characterization of 28 probands with NDD harboring heterozygous AGO1 coding variants. De novo status was always confirmed when parents were available (26/28). A total of 15 unique variants leading to amino acid changes or deletions were identified: 12 missense variants, two in-frame deletions of one codon, and one canonical splice variant leading to a deletion of two amino acid residues. Some variants were recurrently identified in several unrelated individuals: p.(Phe180del), p.(Leu190Pro), p.(Leu190Arg), p.(Gly199Ser), p.(Val254Ile) and p.(Glu376del). AGO1 encodes the Argonaute 1 protein, which functions in gene-silencing pathways mediated by small non-coding RNAs. Three-dimensional protein structure predictions suggest that these variants might alter the flexibility of the AGO1 linkers domains, which likely would impair its function in mRNA processing. Affected individuals present with intellectual disability of varying severity, as well as speech and motor delay, autistic behavior and additional behavioral manifestations. Our study establishes that de novo coding variants in AGO1 are involved in a novel monogenic form of NDD, highly similar to AGO2 phenotype.

ABSTRACT Radial ray deficiency (RRD) may be isolated, without other congenital anomalies or co‐occurring with other, non‐RRD, congenital anomalies. The prevalence and the types of co‐occurring anomalies are variable in the reported studies. The aim of this study was to obtain the prevalence and the types of co‐occurring congenital anomalies among cases with RRD in a geographically well‐characterized population of 387,067 consecutive births in northeastern France from 1979 to 2007 including live births, stillbirths and terminations of pregnancy. During the study period 83 cases with RRD were ascertained (prevalence of 2.14 per 10,000 births), 63 cases (75.9%) had co‐occurring anomalies. Cases with co‐occurring anomalies were divided into chromosomal anomalies (18 cases, 22%), syndromic conditions (syndromes and associations, 23 cases, 28%), and multiple congenital anomalies (MCA) (22 cases, 26%). Trisomies 18 and autosomal deletions were the most common chromosomal abnormalities. Thrombocytopenia absent radii syndrome, VACTERL association, Fanconi anemia, Roberts syndrome, and Holt‐Oram syndrome were the most common syndromic conditions. Anomalies in the musculoskeletal, the cardiovascular, the urinary, and the orofacial system were the most common co‐occurring anomalies in cases with MCA. As cases with RRD have often co‐occurring congenital anomalies, a multidisciplinary checkup of these cases is recommended.