Cetuximab, an antibody directed against the epidermal growth factor receptor, is an effective clinical therapy for patients with colorectal, head and neck, and non-small cell lung cancer, particularly for those with KRAS and BRAF wild-type cancers. Treatment in all patients is limited eventually by the development of acquired resistance, but little is known about the underlying mechanism. Here, we show that activation of ERBB2 signaling in cell lines, either through ERBB2 amplification or through heregulin up-regulation, leads to persistent extracellular signal-regulated kinase 1/2 signaling and consequently to cetuximab resistance. Inhibition of ERBB2 or disruption of ERBB2/ERBB3 heterodimerization restores cetuximab sensitivity in vitro and in vivo. A subset of colorectal cancer patients who exhibit either de novo or acquired resistance to cetuximab-based therapy has ERBB2 amplification or high levels of circulating heregulin. Collectively, these findings identify two distinct resistance mechanisms, both of which promote aberrant ERBB2 signaling, that mediate cetuximab resistance. Moreover, these results suggest that ERBB2 inhibitors, in combination with cetuximab, represent a rational therapeutic strategy that should be assessed in patients with cetuximab-resistant cancers.

Abstract Cases of non–small-cell lung cancer (NSCLC) carrying the somatic mutation of epidermal growth factor receptor (EGFR) have been shown to be hyperresponsive to the EGFR tyrosine kinase inhibitor gefitinib (IRESSA). If EGFR mutations can be observed in serum DNA, this could serve as a noninvasive source of information on the genotype of the original tumor cells that could influence treatment and the ability to predict patient response to gefitinib. Serum genomic DNA was obtained from Japanese patients with NSCLC before first-line gefitinib monotherapy. Scorpion Amplified Refractory Mutation System technology was used to detect EGFR mutations. Wild-type EGFR was detected in all of the 27 serum samples. EGFR mutations were detected in 13 of 27 (48.1%) patients and two major EGFR mutations were identified (E746_A750del and L858R). The EGFR mutations were seen significantly more frequently in patients with a partial response than in patients with stable disease or progressive disease (P = 0.046, Fisher's exact test). The median progression-free survival was significantly longer in patients with EGFR mutations than in patients without EGFR mutations (200 versus 46 days; P = 0.005, log-rank test). The median survival was 611 days in patients with EGFR mutations and 232 days in patients without EGFR mutations (P > 0.05). In pairs of tumor and serum samples obtained from 11 patients, the EGFR mutation status in the tumors was consistent with those in the serum of 8 of 11 (72.7%) of the paired samples. Thus, EGFR mutations were detectable using Scorpion Amplified Refractory Mutation System technology in serum DNA from patients with NSCLC. These results suggest that patients with EGFR mutations seem to have better outcomes with gefitinib treatment, in terms of progression-free survival, overall survival, and response, than those patients without EGFR mutations.

New molecular targeted agents are needed for patients with non-small-cell lung cancer (NSCLC) who progress while receiving erlotinib, gefitinib, or both. Afatinib, an oral irreversible ErbB family blocker, has preclinical activity in epidermal growth factor receptor (EGFR [ErbB1]) mutant models with EGFR-activating mutations, including T790M.This was a Japanese single-arm phase II trial conducted in patients with stage IIIB to IV pulmonary adenocarcinoma who progressed after ≥ 12 weeks of prior erlotinib and/or gefitinib. Patients received afatinib 50 mg per day. The primary end point was objective response rate (complete response or partial response) by independent review. Secondary end points included progression-free survival (PFS), overall survival (OS), and safety.Of 62 treated patients, 45 (72.6%) were EGFR mutation positive in their primary tumor according to local and/or central laboratory analyses. Fifty-one patients (82.3%) fulfilled the criteria of acquired resistance to erlotinib and/or gefitinib. Of 61 evaluable patients, five (8.2%; 95% CI, 2.7% to 18.1%) had a confirmed objective response rate (partial response). Median PFS was 4.4 months (95% CI, 2.8 to 4.6 months), and median OS was 19.0 months (95% CI, 14.9 months to not achieved). Two patients had acquired T790M mutations: L858R + T790M, and deletion in exon 19 + T790M; they had stable disease for 9 months and 1 month, respectively. The most common afatinib-related adverse events (AEs) were diarrhea (100%) and rash/acne (91.9%). Treatment-related AEs leading to afatinib discontinuation were experienced by 18 patients (29%), of whom four also had progressive disease.Afatinib demonstrated modest but noteworthy efficacy in patients with NSCLC who had received third- or fourth-line treatment and who progressed while receiving erlotinib and/or gefitinib, including those with acquired resistance to erlotinib, gefitinib, or both.

This study investigated the effectiveness of acoustic separation for platelet analysis in patients with non-small-cell lung cancer (NSCLC), comparing it with traditional centrifugation methods. In total, 10 patients with NSCLC and 10 healthy volunteers provided peripheral blood samples, which were processed using either acoustic separation or centrifugation to isolate platelets. The study included whole transcriptome analysis of platelets, peripheral blood mononuclear cells, and tumor tissue samples, employing hierarchical clustering and Gene Ontology analysis to explore gene expression differences. Acoustic separation proved more efficient than centrifugation in terms of platelet yield, recovery rate, and RNA yield. Gene expression profiles of platelets from patients with NSCLC showed distinct patterns compared with healthy volunteers, indicating tumor-influenced alterations. Gene Ontology analysis revealed enrichment in pathways associated with platelet activation and the tumor microenvironment. This finding indicates the potential of acoustic isolation in platelet separation and its relevance in understanding the unique gene expression profile of platelets in patients with NSCLC. The findings of this study suggested that platelets from cancer patients separated by acoustic techniques exhibited tumor-specific alterations and provided new insights into the diagnosis of cancer in platelet analysis systems in clinical practice.

Abstract Recent studies have reported cancer-associated mutations in normal endometrium. Mutations in eutopic endometrium may lead to endometriosis and endometriosis-associated ovarian cancer. We investigated PIK3CA mutations ( PIK3CA m) for three hotspots (E542K, E545K, H1047R) in eutopic endometrium in patients with ovarian cancer and endometriosis from formalin-fixed paraffin-embedded specimens by laser-capture microdissection and droplet digital PCR. The presence of PIK3CA m in eutopic endometrial glands with mutant allele frequency ≥15% were as follows: ovarian clear cell carcinoma (OCCC) with PIK3CA m in tumors, 20/300 hotspots in 11/14 cases; OCCC without PIK3CA m, 42/78 hotspots in 11/12 cases; high-grade serous ovarian carcinoma, 8/45 hotspots in 3/5 cases; and endometriotic cysts, 5/63 hotspots in 5/6 cases. These rates were more frequent than in non-cancer non-endometriosis controls (7/309 hotspots in 5/17 cases). In OCCC without PIK3CA m, 7/12 (58%) cases showed multiple hotspot mutations in the same eutopic endometrial glands. In 3/54 (5.6%) cases, PIK3CA m was found in eutopic endometrial stroma. Multi-sampling of the OCCC tumors with PIK3CA m showed intratumor heterogeneity in three of eight cases. In two cases, PIK3CA m was detected in the stromal component of the tumor. Homogenous PIK3CA m in the epithelial component of the tumor matched the mutation in eutopic endometrial glands in only one case. Eutopic endometrial glands in ovarian cancer and endometriosis show high frequency of PIK3CA m that is not consistent with tumors, and multiple hotspot mutations are often found in the same glands. Our results suggest that most PIK3CA m in eutopic endometrial glands are passenger rather than driver mutations.

We have been exploring biomarkers that could help physicians select the appropriate opioid for individualized treatment of cancer pain. Recently, we identified a single nucleotide polymorphism (SNP) of