OBJECTIVE The T helper 17 (Th17) population, a subset of CD4-positive T-cells that secrete interleukin (IL)-17, has been implicated in autoimmune diseases, including multiple sclerosis and lupus. Therapeutic agents that target the Th17 effector molecule IL-17 or directly inhibit the Th17 population (IL-25) have shown promise in animal models of autoimmunity. The role of Th17 cells in type 1 diabetes has been less clear. The effect of neutralizing anti–IL-17 and recombinant IL-25 on the development of diabetes in NOD mice, a model of spontaneous autoimmune diabetes, was investigated in this study. RESEARCH DESIGN AND METHODS AND RESULTS Although treatment with either anti–IL-17 or IL-25 had no effect on diabetes development in young (<5 weeks) NOD mice, either intervention prevented diabetes when treatment was started at 10 weeks of age (P < 0.001). Insulitis scoring and immunofluorescence staining revealed that both anti–IL-17 and IL-25 significantly reduced peri-islet T-cell infiltrates. Both treatments also decreased GAD65 autoantibody levels. Analysis of pancreatic lymph nodes revealed that both treatments increased the frequency of regulatory T-cells. Further investigation demonstrated that IL-25 therapy was superior to anti–IL-17 during mature diabetes because it promoted a period of remission from new-onset diabetes in 90% of treated animals. Similarly, IL-25 delayed recurrent autoimmunity after syngeneic islet transplantation, whereas anti–IL-17 was of no benefit. GAD65-specific ELISpot and CD4-positive adoptive transfer studies showed that IL-25 treatment resulted in a T-cell–mediated dominant protective effect against autoimmunity. CONCLUSIONS These studies suggest that Th17 cells are involved in the pathogenesis of autoimmune diabetes. Further development of Th17-targeted therapeutic agents may be of benefit in this disease.

ABSTRACT The liver is unique in both its ability to maintain immune homeostasis and in its potential for immune tolerance following solid organ transplantation. Single-cell RNA sequencing (scRNA seq) is a powerful approach to generate highly dimensional transcriptome data to understand cellular phenotypes. However, when scRNA data is produced by different groups, with different data models, different standards, and samples processed in different ways, it can be challenging to draw meaningful conclusions from the aggregated data. The goal of this study was to establish a method to combine ‘human liver’ scRNA seq datasets by 1) characterizing the heterogeneity between studies and 2) using the meta-atlas to define the dominant phenotypes across immune cell subpopulations in healthy human liver. Publicly available scRNA seq data generated from liver samples obtained from a combined total of 17 patients and ∼32,000 cells were analyzed. Liver-specific immune cells (CD45+) were extracted from each dataset, and immune cell subpopulations (myeloid cells, NK and T cells, plasma cells, and B cells) were examined using dimensionality reduction (UMAP), differential gene expression, and ingenuity pathway analysis. All datasets co-clustered, but cell proportions differed between studies. Gene expression correlation demonstrated similarity across all studies, and canonical pathways that differed between datasets were related to cell stress and oxidative phosphorylation rather than immune-related function. Next, a meta-atlas was generated via data integration and compared against PBMC data to define gene signatures for each hepatic immune subpopulation. This analysis defined key features of hepatic immune homeostasis, with decreased expression across immunologic pathways and enhancement of pathways involved with cell death. This method for meta-analysis of scRNA seq data provides a novel approach to broadly define the features of human liver immune homeostasis. Specific pathways and cellular phenotypes described in this human liver immune meta-atlas provide a critical reference point for further study of immune mediated disease processes within the liver.

ABSTRACT Background Approximately 2500 pediatric patients are awaiting kidney transplantation in the United States, with <5% comprising those ≤15 kg. Transplant in this cohort is often delayed by center‐based growth parameters, often necessitating transplantation after the initiation of dialysis. Furthermore, prognostication remains somewhat ambiguous. In this report, we scrutinize the Organ Procurement and Transplantation Network (OPTN) data from 2001 to 2021 to help better understand specific variables impacting graft and patient outcomes in these children. Methods The OPTN kidney transplant dataset from 2001 to 2021 was analyzed. Inclusion criteria included age <18 years, weight ≤15 kg, and recipient of primary living donor kidney transplantation (LDKT) or deceased donor kidney transplantation (DDKT). Patient and graft survival probabilities were calculated using the Kaplan–Meier method. The Cox proportional hazards model was used to calculate hazard ratio (HR) and identify variables significantly associated with patient and graft survival. Results Two thousand one hundred sixty‐eight pediatric transplant recipients met inclusion criteria. Patient survival at 1 and 3 years was 98% and 97%, respectively. Graft survival at 1 and 3 years was 95% and 92%, respectively. Dialysis was the sole significant variable impacting both patient and graft survival. Graft survival was further impacted by transplant era, recipient gender and ethnicity, and donor type. Infants transplanted at Age 1 had better graft survival compared with older children, and nephrotic syndrome was likewise associated with a better prognosis. Conclusion Pediatric kidney transplantation is highly successful. The balance between preemptive transplantation, medical optimization, and satisfactory technical parameters seems to suggest a “Goldilocks zone” for many children, favoring transplantation between 1 and 2 years of age.