Vitamin D supplementation for the prevention of rickets is one of the oldest and most effective prophylactic measures in medicine, having virtually eradicated rickets in North America. Given the potentially toxic effects of vitamin D, the recommendations for the optimal dose are still debated, in part owing to the increased incidence of idiopathic infantile hypercalcemia in Britain in the 1950s during a period of high vitamin D supplementation in fortified milk products. We investigated the molecular basis of idiopathic infantile hypercalcemia, which is characterized by severe hypercalcemia, failure to thrive, vomiting, dehydration, and nephrocalcinosis.

ABSTRACT Background Over the last decaces, advances in genetic techniques have resulted in the identification of rare hereditary disorders of renal magnesium and salt handling. Nevertheless, ±20% of all tubulopathy patients remain without genetic diagnosis. Here, we explore a large multicentric patient cohort with a novel inherited salt-losing tubulopathy, hypomagnesemia and dilated cardiomyopathy (DCM). Methods Whole exome and genome sequencings were performed with various subsequent functional analyses of identified RRAGD variants in vitro. Results In 8 children from unrelated families with a tubulopathy characterized by hypomagnesemia, hypokalemia, salt-wasting, and nephrocalcinosis, we identified heterozygous missense variants in RRAGD that mostly occurred de novo . Six of these patients additionally suffered from DCM requiring heart transplantation in 3 of them. An additional dominant variant in RRAGD was simultaneously identified in eight members of a large family with a similar renal phenotype. RRAGD encodes GTPase RagD mediating amino acid signaling to the mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1). RagD expression along the mammalian nephron include the thick ascending limb and the distal convoluted tubule. The identified RRAGD variants were shown to induce a constitutive activation of mTOR signaling in vitro , Conclusions Our findings establish a novel disease phenotype combining kidney tubulopathy and cardiomyopathy (KICA) caused by an activation of mTOR signaling suggesting a critical role of Rag GTPase D for renal electrolyte handling and cardiac function. SIGNIFICANCE STATEMENT Here, we report on heterozygous variants in RRAGD in patients with profound hypomagnesemia, renal salt wasting, nephrocalcinosis, and dilated cardiomyopathy. The identified RagD variants induce a constitutive activation of mTOR signaling in vitro . These findings not only establish a novel monogenic disorder of the kidney tubule, but demonstrate the essential role of mTOR signaling for distal tubular electrolyte handling and cardiac function.

It is unclear whether targeted monitoring of acute adrenal insufficiency (AI) related adverse events (AE) such as sick day episodes (SDEs) and hospitalization rate in congenital adrenal hyperplasia (CAH) is associated with a change in the occurrence of these events.

Newborn screening (NBS) reduces the risk of mortality in congenital adrenal hyperplasia (CAH), mainly due to the salt-wasting form of 21-hydroxylase deficiency. There is limited knowledge regarding the results of NBS in non-CAH primary adrenal insufficiency (non-CAH PAI).

Abstract Objectives Surgery interventions for thyroid disorders are rare in pediatric population. This study aims to present our institution’s 10-year experience regarding the surgical treatment and outcomes of thyroid pathologies in children and review the literature. Methods All pediatric patients who underwent thyroid surgery at our institution from April 2013 to October 2023 were retrospectively reviewed. Results The study included 57 patients with a median age of 15 years. 38 patients (66.6 %) were female, and 19 patients (33.3 %) were male. The most common indication for thyroid surgery was a nodule (71.9 %), followed by Graves’ disease (10.5 %), multinodular goiter (8.7 %), and familial multiple endocrine neoplasia syndrome (8.7 %). Of the 57 patients, 36 (63.2 %) were diagnosed with thyroid neoplasia, with 28 (77.8 %) having papillary thyroid carcinoma (PTC), three (8.3 %) having medullary thyroid carcinoma (MTC), two (5.6 %) having follicular thyroid carcinoma (FTC). Temporary unilateral vocal cord paralysis and permanent unilateral vocal cord paralysis were seen in three patients (5.3 %) and in two patients (3.5 %) respectively. Persistent hypocalcemia and permanent hypoparathyroidism were noted in two patients (3.5 %), while transient hypocalcemia was observed in 13 patients (22.8 %). The presence of neoplasm did not appear to be associated with the incidence of hypocalcemia or vocal cord paralysis (p=0.115 and 0.652, respectively). Conclusions Thyroid pathologies in pediatric patients necessitate a multidisciplinary approach. Surgical management should be carefully evaluated in accordance with pediatric guidelines. Complication rate significantly decreases when surgery is performed by experienced surgeon.

Abstract Objective 17β-Hydroxysteroid dehydrogenase 3 deficiency (17β-HSDD) and 5α-reductase type 2 deficiency (5α-RD) are rare 46,XY differences of sex development (DSD). This study aims to enlarge the limited knowledge on long-term gonadal function and gonadal pathology in these conditions. Design Retrospective multicentre cohort study. Methods Data on phenotype, laboratory results, and hormone treatment were collected from patients aged ≥16 years at time of data collection with genetically confirmed 17β-HSDD and 5α-RD from 10 centres via the I-DSD Registry. If gonadectomy or gonadal biopsy had been performed, pathology reports and/or gonadal tissue or images were collected. Results All 16 patients with 17β-HSDD were raised female; 1 (6%) changed to male gender at age 14. Three females were treated with gonadotrophin-releasing hormone agonists (GnRHa) to prevent virilisation. Thirteen underwent gonadectomy at median age 8 (range 0-17). None had germ cell (pre)malignancies. Of 14 patients with 5α-RD, 10 (71%) were raised female. Five changed gender at age 7-23, of whom 4 to male gender. One was treated with GnRHa. Six underwent gonadectomy at median age 10 (range 0-31). None had germ cell (pre)malignancies. With gonads in situ, puberty spontaneously progressed. Three were treated with dihydrotestosterone. Conclusions A significant percentage of individuals with 17β-HSDD and 5α-RD changed gender, and some were treated with GnRHa to prevent virilisation before making a definitive decision about gonadectomy. When left in situ, spontaneous puberty occurs and germ cell (pre)malignancies seem uncommon at least until early adulthood. Together, these data support delaying a decision about gonadectomy until late adolescence in these conditions.

Sch mke Immuno-Osseous Dysplas a (SIOD) (MIM:242900) s an ultra-rare autosomal recess ve pan-ethn c ple otrop c d sease.Typ cal f nd ngs of th s syndrome are stero d-res stant nephrot c syndrome, cellular mmunodef c ency and spondyloep physeal dysplas a and fac al dysmorph sm.B allel c var ants n the SMARCAL1 gene cause SIOD.The f ve-and-half-year-old female pat ent was evaluated because of short stature, dysmorph sm, hypercalcem a, hypophosphatem a and elevated FSH levels.Karyotype analys s and array-CGH test ng were normal.Cl n cal Exome Sequenc ng was performed v a next-generat on sequenc ng to analyze genes assoc ated w th hypophosphatem a.No pathogen c var ant was detected.The subsequent detect on of prote nur a dur ng her follow-up for cross-fused ectop c left k dney ult mately fac l tated the d agnos s of SIOD, although no obv ous spondyloep physeal dysplas a was detected.Re-analys s of CES revealed a novel homozygous c.2422_2427+9del nsA pathogen c var ant n the SMARCAL1.One hundred twenty-f ve SIOD cases from 38 l terature report ngSMARCAL1 gene pathogen c var ants were rev ewed to nvest gate whether hypercalcem a, hypophosphatem a and elevated FSH levels had been prev ously reported n SIOD pat ents.Th s rev ew revealed that th s was the f rst t me these f nd ngs had been reported n a SIOD pat ent.