Abstract Polycomb group (PcG) proteins are crucial chromatin regulators during development. H2Aub and H3K27me3 are catalyzed by Polycomb-repressive Complex 1 and 2 (PRC1/2) respectively, and largely overlap in the genome due to mutual recruitment of the two complexes. However, whether PRC1/H2Aub and PRC2/H3K27me3 can function independently remains obscure. Here we uncovered a genome-wide decoupling of H2Aub and H3K27me3 in preimplantation mouse embryos, at both canonical PcG targets and broad distal domains. H2Aub represses future bivalent genes without H3K27me3 but does not contribute to maintenance of H3K27me3-dependent non-canonical imprinting. Our study thus revealed their distinct and independent functions in early mammalian development.

The process of aging is characterized by structural degeneration and functional decline, as well as diminished adaptability and resistance. The aging kidney exhibits a variety of structural and functional impairments. In aging mice, thinning and graying of fur were observed, along with a significant increase in kidney indices compared to younger groups. Biochemical indicators revealed elevated levels of creatinine, urea nitrogen and serum uric acid, suggesting impaired kidney function. Histological analysis unveiled glomerular enlargement and sclerosis, severe hyaline degeneration, capillary occlusion, lymphocyte infiltration, tubular and glomerular fibrosis, and increased collagen deposition. Observations under electron microscopy showed thickened basement membranes, altered foot processes, and increased mesangium and mesangial matrix. Molecular marker analysis indicated upregulation of aging-related β-galactosidase, p16-INK4A, and the DNA damage marker γH2AX in the kidneys of aged mice. In metabolomics, a total of 62 significantly different metabolites were identified, and 10 pathways were enriched. We propose that citrulline, dopamine, and indoxyl sulfate have the potential to serve as markers of kidney damage related to aging in the future. Phosphoproteomics analysis identified 6,656 phosphosites across 1,555 proteins, annotated to 62 pathways, and indicated increased phosphorylation at the Ser27 site of Minichromosome maintenance complex component 2 (Mcm2) and decreased at the Ser284 site of heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K (hnRNP K), with these modifications being confirmed by western blotting. The phosphorylation changes in these molecules may contribute to aging by affecting genomic instability. Eleven common pathways were detected in both omics, including arginine biosynthesis, purine metabolism and biosynthesis of unsaturated fatty acids, etc., which are closely associated with aging and renal insufficiency.

Abstract The developmental competence and epigenetic progression of oocytes gradually become dysregulated with increasing maternal age. However, the mechanisms underlying age‐related epigenetic regulation in oocytes remain poorly understood. Zygote arrest proteins 1 and 2 (ZAR1/2) are two maternal factors with partially redundant roles in maintaining oocyte quality, mainly known by regulating mRNA stability. In addition to this known function, it is found that ZAR1/2 is required for oocyte epigenetic maturation and zygotic reprogramming. Zar1/2 ‐deleted oocytes exhibited reduced levels of multiple histone modifications and of the expression of corresponding histone modifiers, along with over‐condensed chromatin, leading to compromised minor zygotic genome activation and deficient embryo development following fertilization. Cytoplasmic ZAR1/2 participated in intranuclear epigenetic maturation by binding the transcripts encoding histone modifiers and regulating their stability and translational activity. Moreover, oocytes from aged mice exhibited similar histone‐modification deficiencies as the Zar1/2 ‐deleted oocytes. ZAR1/2 mRNA and protein levels are downregulated in oocytes from mice and women with advanced ages, suggesting ZAR1/2 as regulators of epigenetic changes with reproductive aging. This study presents a new nucleo‐cytoplasmic interaction mechanism that is involved in preventing oocyte epigenetic aging. Further, ZAR1/2 represents potential gene targets for diagnosis and clinical interventions in age‐associated deficiencies in oocyte and embryo development.