Abstract Mitochondrial DNA (mtDNA) has been suggested to drive immune system activation, but the induction of interferon signaling by mtDNA has not been demonstrated in a Mendelian mitochondrial disease. We initially ascertained two patients, one with a purely neurological phenotype, and one with features suggestive of systemic sclerosis in a syndromic context, and found them both to demonstrate enhanced interferon-stimulated gene (ISG) expression in blood. We determined each to harbor a previously described de novo dominant-negative heterozygous mutation in ATAD3A , encoding ATPase family AAA domain-containing protein 3A (ATAD3A). We identified five further patients with mutations in ATAD3A , and recorded up-regulated ISG expression and interferon alpha protein in four of them. Knockdown of ATAD3A in THP-1 cells resulted in increased interferon signaling, mediated by cyclic GMP-AMP synthase (cGAS) and stimulator of interferon genes (STING). Enhanced interferon signaling was abrogated in THP-1 cells and patient fibroblasts depleted of mtDNA. Thus, mutations in the mitochondrial membrane protein ATAD3A define a novel type I interferonopathy. Summary Dominant-negative mutations in ATAD3A, a ubiquitously expressed mitochondrial protein, cause mitochondrial DNA-dependent up-regulation of type I interferon signaling in the context of neurological disease and autoimmunity, thereby defining a novel type I interferonopathy.

Abstract Introduction CFTR modulators triple combo-therapy Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor (ETI) has proven to clinically benefit homozygous and heterozygous F508del patients. As a result, an increasing number of pregnancies is expected. Studies of the potential impact of these modulators on the development of the foetus are mandatory. Materials We used the early mouse embryonic lung organ culture model to analyse ex vivo the lung branching process and the relative expression of Fgf10 , Fgfr2IIIb , Shh , and Hhip development regulator genes in different conditions: standard culture medium, treatment with ETI or with Forskolin ± Inh172. Development of lung branching and distal bud caliber were evaluated in lung explants from heterozygous F508del Cftr tm1Eur/+ and control Cftr tm1Eur+/+ (WT) mouse embryos at E12.5 during pseudo-glandular stage. Results Exposure to ETI of the Cftr tm1Eur/+ and WT lung explants induced a significant decrease in lung branching after 48h culture and the percentage of terminal bud dilations was significantly increased. These results were recapitulated by cAMP-dependent CFTR continuous activation by Forskolin and reversed by addition of Inh172. ETI induced a significant decrease in Fgf10 , Fgfr2IIIb , Shh and Hhip expression in lung explants of both E12.5 Cftr tm1Eur/+ and WT embryos treated with ETI for 72h. Conclusion Our results provide evidence that the triple association Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor alters lung branching morphogenesis of WT and heterozygous F508del mouse embryos during the pseudo-glandular stage. Those results argue for a close monitoring of pregnancies in patients treated with these drugs. Plain Language Introduction The triple combo-therapy Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor (ETI) improves homozygous and heterozygous F508del patients. As a result, an increasing number of pregnancies is expected. Studies of this treatment on the development of the foetus are lacking. We incubated lungs of murine foetus not carrying CFTR mutation or F508del heterozygous. We show that ETI induces significant defect of lung development and the formation of cysts. These results are at least partly due to CFTR activation. Those results argue for a close monitoring of pregnancies in patients treated with these drugs.

Summary Acute chest syndrome (ACS) is a leading cause of morbimortality in sickle cell disease (SCD). In this prospective observational study, we investigated sputum interleukin‐6 (IL‐6) level as an ACS severity marker during 30 ACS episodes in 26 SCD children. Sputum IL‐6 levels measured within the first 72 h of hospitalisation for ACS were significantly higher in patients with oxygen requirement ≥2 L/min, ventilation (invasive and/or non‐invasive) length ≥5 days, bilateral and/or extensive opacities on chest X‐ray or erythrocytapheresis requirement. Sputum IL‐6 could serve as an ACS severity marker to help identify patients requiring targeted anti‐inflammatory treatments such as tocilizumab.