Nuclear exclusion of the forkhead transcription factor FOXO3a by protein kinase Akt contributes to cell survival. We investigated the pathological relationship between phosphoylated-Akt (Akt-p) and FOXO3a in primary tumors. Surprisingly, FOXO3a was found to be excluded from the nuclei of some tumors lacking Akt-p, suggesting an Akt-independent mechanism of regulating FOXO3a localization. We provide evidence for such a mechanism by showing that IκB kinase (IKK) physically interacts with, phosphorylates, and inhibits FOXO3a independent of Akt and causes proteolysis of FOXO3a via the Ub-dependent proteasome pathway. Cytoplasmic FOXO3a correlates with expression of IKKβ or Akt-p in many tumors and associates with poor survival in breast cancer. Further, constitutive expression of IKKβ promotes cell proliferation and tumorigenesis that can be overridden by FOXO3a. These results suggest the negative regulation of FOXO factors by IKK as a key mechanism for promoting cell growth and tumorigenesis.

In recent years, the application of hollow mesoporous silicon nanoparticles in the biomedical field has attracted much attention because of their excellent features. In this study, the sonosensitizer curcumin (Cur), the chemotherapy drug doxorubicin (Dox), and the perfluoropropane (C3F8) gas were loaded into a multifunctional hollow mesoporous silica nanoparticle (MHMSN). The surface of MHMSN was modified with a biotin molecule and acid-sensitive groups (cis-aconitic anhydride-polyethylene glycol, CDM-PEG). The as-prepared multifunctional nanoparticle (CDF-MHMSN) demonstrates improved therapeutic efficacy and enhanced tumor contrast ultrasound performance. Surface-modified CDM-PEG can improve the blood circulation ability of nanoparticles and peel off in the acidic tumor microenvironment, which can enhance the endocytosis of cancer cells. As a sonosensitizer, Cur could generate reactive oxygen species (ROS) under ultrasound stimulation to kill tumor cells and reduce the multidrug resistance of tumor cells to the Dox by inhibiting the expression of P-glycoprotein. Overall, CDF-MHMSN exhibits good biocompatibility, excellent ultrasound imaging capability, and effective antitumor ability, which may contribute to improving the treatment strategy for hepatocellular carcinoma.

Abstract Protein arginine methyltransferase 5 ( Prmt5 ) is the major type II enzyme responsible for symmetric dimethylation of arginine. Here, we found PRMT5 was expressed at high level in ovarian granulosa cells of growing follicles. Inactivation of Prmt5 in granulosa cells resulted in aberrant follicle development and female infertility. In Prmt5- knockout mice, follicle development was arrested with disorganized granulosa cells in which WT1 expression was dramatically reduced and the expression of steroidogenesis-related genes was significantly increased. The premature differentiated granulosa cells were detached from oocytes and follicle structure was disrupted. Mechanism studies revealed that Wt1 expression was regulated by PRMT5 at the protein level. PRMT5 facilitated IRES-dependent translation of Wt1 mRNA by methylating HnRNPA1. Moreover, the upregulation of steroidogenic genes in Prmt5 -deficient granulosa cells was repressed by Wt1 overexpression. These results demonstrate PRMT5 participates in granulosa cell lineage maintenance by inducing Wt1 expression. Our study uncovers a new role of post-translational arginine methylation in granulosa cell differentiation and follicle development.