The histologic examination of endoscopic biopsies or resection specimens remains a key step in the work-up of affected inflammatory bowel disease (IBD) patients and can be used for diagnosis and differential diagnosis, particularly in the differentiation of UC from CD and other non-IBD related colitides. The introduction of new treatment strategies in inflammatory bowel disease (IBD) interfering with the patients' immune system may result in mucosal healing, making the pathologists aware of the impact of treatment upon diagnostic features. The European Crohn's and Colitis Organisation (ECCO) and the European Society of Pathology (ESP) jointly elaborated a consensus to establish standards for histopathology diagnosis in IBD. The consensus endeavors to address: (i) procedures required for a proper diagnosis, (ii) features which can be used for the analysis of endoscopic biopsies, (iii) features which can be used for the analysis of surgical samples, (iv) criteria for diagnosis and differential diagnosis, and (v) special situations including those inherent to therapy. Questions that were addressed include: how many features should be present for a firm diagnosis? What is the role of histology in patient management, including search for dysplasia? Which features if any, can be used for assessment of disease activity? The statements and general recommendations of this consensus are based on the highest level of evidence available, but significant gaps remain in certain areas.

Chapter 4: Scores for Inflammatory Bowel Disease 4.1 Clinical and endoscopic scoring systems in IBD Statement 4.1.ECCO-ESGAR Diagnostics GL (2018) Clinical indices are useful for standardizing disease activity.However, despite widespread use, no score has been validated in clinical practice [EL5] Clinical and endoscopic scoring systems in ulcerative colitisThere are several scoring systems presently available to classify disease severity in ulcerative colitis (UC) within the multiple domains of disease activity, which aid objective assessment of disease and guide therapeutic and monitoring strategies [1,2].Although somewhat limited by subjective definitions, their strength lies in the potential to monitor patient progress over time [1].The Simple Colitis Clinical Activity Index (SCCAI) [2, 3] and the Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI) [4] are reliable and responsive scores with clear definitions for clinical response and remission (see Tables).SCCAI scores range between 0 and 19 points and include nocturnal bowel movements and faecal urgency, which affect patient quality-of-life (QoL) [3].An SCCAI score <2 indicates clinical remission and a decrease of >1.5 points from baseline correlates with patient-defined significant improvement [5].The Mayo Clinic Index (Partial Mayo Clinic Index and endoscopic subscore) and Ulcerative Colitis Disease Activity Index (UCDAI) are a composite assessment of clinical symptoms (stool frequency and rectal bleeding) and endoscopic severity (Table x) [6,7].While these indices are not validated, the Mayo Clinic Index is easy to apply and has been used for assessing therapeutic endpoints in adult clinical trials [8].Clinical improvement is defined as the reduction of baseline scores by ≥3 points and clinical remission as an overall score ≤2 (and no individual subscore >1) or UCDAI ≤1 [6][7][8].A Partial Mayo Score (PMS) <1 indicates remission [1].The PMS has been shown to correlate well with the full scoring system [9,10].The Truelove and Witts Severity Index was described in 1955 [11].Its elements reflect levels of systemic toxicity and provide objective criteria for assessment of acute severe colitis, need for hospitalization, and corticosteroid therapy [2] (Table y).The Lichtiger Index is a Supplementary Table 3. Disease activity in ulcerative colitis, adapted from Truelove and Witts [11] Mild Moderate 'between mild and severe' Severe Bloody stools/day

Hepatocyte cell death, inflammation and oxidative stress constitute key pathogenic mechanisms underlying non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). We aimed to investigate the role of necroptosis in human and experimental NAFLD and its association with tumour necrosis factor α (TNF-α) and oxidative stress. Serum markers of necrosis, liver receptor-interacting protein 3 (RIP3) and phosphorylated mixed lineage kinase domain-like (MLKL) were evaluated in control individuals and patients with NAFLD. C57BL/6 wild-type (WT) or RIP3-deficient (RIP3−/−) mice were fed a high-fat choline-deficient (HFCD) or methionine and choline-deficient (MCD) diet, with subsequent histological and biochemical analysis of hepatic damage. In primary murine hepatocytes, necroptosis and oxidative stress were also assessed after necrostatin-1 (Nec-1) treatment or RIP3 silencing. We show that circulating markers of necrosis and TNF-α, as well as liver RIP3 and MLKL phosphorylation were increased in NAFLD. Likewise, RIP3 and MLKL protein levels and TNF-α expression were increased in the liver of HFCD and MCD diet-fed mice. Moreover, RIP3 and MLKL sequestration in the insoluble protein fraction of NASH (non-alcoholic steatohepatitis) mice liver lysates represented an early event during stetatohepatitis progression. Functional studies in primary murine hepatocytes established the association between TNF-α-induced RIP3 expression, activation of necroptosis and oxidative stress. Strikingly, RIP3 deficiency attenuated MCD diet-induced liver injury, steatosis, inflammation, fibrosis and oxidative stress. In conclusion, necroptosis is increased in the liver of NAFLD patients and in experimental models of NASH. Further, TNF-α triggers RIP3-dependent oxidative stress during hepatocyte necroptosis. As such, targeting necroptosis appears to arrest or at least impair NAFLD progression.

Abstract Background Neoadjuvant chemotherapy (NACT) is the usual treatment for locally-advanced breast cancer (BC). However, more than half of the patients lack an effective response to this treatment. Thus, it’s urgent to find predictive biomarkers. Recently, we proposed the HLA-DR expression level in cytotoxic T lymphocytes (CTLs) as a robust biomarker to select, in advance, patients that will actually benefit from NACT. Patients and Methods A total of 202 BC patients, 102 of which submitted to NACT, were enrolled in this study. 61 biopsies and 41 blood samples collected pre-NACT and 100 non-NACT tumor samples were immunophenotyped by flow cytometry. Both NACT and non-NACT patients were followed up for 34 months. Blood-isolated immune cells were cultured with BC cell lines in a 3D system. Results Here we confirmed that HLA-DR level in CTLs is a highly sensitive and specific biomarker to predict BC response to NACT, reflected in circulation and independent of the patients’ age, BC subtype and other tumor-immunological features. Therefore, we developed a predictive probability model, based on the determination of HLA-DR level in tumor-infiltrating CTLs, that could be used to guide therapeutic decisions. Interestingly, this biomarker was also associated with progression-free survival, regardless the treatment. Contrary to HLA-DRnegative CTLs, HLA-DR+ CTLs were able to reduce the viability of tumor cells, in culture, in agreement with their higher expression of activation, proliferation and cytotoxicity-related molecules. Tissue-residency and memory markers were also increased in HLA-DR+ CTLs. These anti-tumor features of HLA-DR+ CTLs may justify the clinical observations. Conclusion HLA-DR level in CTLs is a validated and independent biomarker to predict response to NACT which allow the establishment of a clinical meaningful tool to select in advance patients that will truly benefit from this treatment. Intriguingly, it may be further used as a biomarker of BC patients’ general prognosis. Highlights - HLA-DR level in cytotoxic T cells is an independent predictive factor of breast cancer response to NACT - A predictive probability model based on this biomarker was developed as a new tool to improve treatment decisions - HLA-DR level in cytotoxic T cells is also reflected systemically - HLA-DR level in cytotoxic T cells is also a prognostic factor, associated with progression-free survival - HLA-DR+ cytotoxic T cells exhibit several phenotypic and functional anti-tumor characteristics