The rate of renal disease progression varies widely among patients with autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD), necessitating optimal patient selection for enrollment into clinical trials. Patients from the Mayo Clinic Translational PKD Center with ADPKD (n=590) with computed tomography/magnetic resonance images and three or more eGFR measurements over ≥6 months were classified radiologically as typical (n=538) or atypical (n=52). Total kidney volume (TKV) was measured using stereology (TKVs) and ellipsoid equation (TKVe). Typical patients were randomly partitioned into development and internal validation sets and subclassified according to height-adjusted TKV (HtTKV) ranges for age (1A–1E, in increasing order). Consortium for Radiologic Imaging Study of PKD (CRISP) participants (n=173) were used for external validation. TKVe correlated strongly with TKVs, without systematic underestimation or overestimation. A longitudinal mixed regression model to predict eGFR decline showed that log2HtTKV and age significantly interacted with time in typical patients, but not in atypical patients. When 1A–1E classifications were used instead of log2HtTKV, eGFR slopes were significantly different among subclasses and, except for 1A, different from those in healthy kidney donors. The equation derived from the development set predicted eGFR in both validation sets. The frequency of ESRD at 10 years increased from subclass 1A (2.4%) to 1E (66.9%) in the Mayo cohort and from 1C (2.2%) to 1E (22.3%) in the younger CRISP cohort. Class and subclass designations were stable. An easily applied classification of ADPKD based on HtTKV and age should optimize patient selection for enrollment into clinical trials and for treatment when one becomes available.

Hypertension is common in autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) and is associated with increased total kidney volume, activation of the renin–angiotensin–aldosterone system, and progression of kidney disease.

Autosomal-dominant polycystic kidney disease (ADPKD) is a common, progressive, adult-onset disease that is an important cause of end-stage renal disease (ESRD), which requires transplantation or dialysis. Mutations in PKD1 or PKD2 (∼85% and ∼15% of resolved cases, respectively) are the known causes of ADPKD. Extrarenal manifestations include an increased level of intracranial aneurysms and polycystic liver disease (PLD), which can be severe and associated with significant morbidity. Autosomal-dominant PLD (ADPLD) with no or very few renal cysts is a separate disorder caused by PRKCSH, SEC63, or LRP5 mutations. After screening, 7%–10% of ADPKD-affected and ∼50% of ADPLD-affected families were genetically unresolved (GUR), suggesting further genetic heterogeneity of both disorders. Whole-exome sequencing of six GUR ADPKD-affected families identified one with a missense mutation in GANAB, encoding glucosidase II subunit α (GIIα). Because PRKCSH encodes GIIβ, GANAB is a strong ADPKD and ADPLD candidate gene. Sanger screening of 321 additional GUR families identified eight further likely mutations (six truncating), and a total of 20 affected individuals were identified in seven ADPKD- and two ADPLD-affected families. The phenotype was mild PKD and variable, including severe, PLD. Analysis of GANAB-null cells showed an absolute requirement of GIIα for maturation and surface and ciliary localization of the ADPKD proteins (PC1 and PC2), and reduced mature PC1 was seen in GANAB+/− cells. PC1 surface localization in GANAB−/− cells was rescued by wild-type, but not mutant, GIIα. Overall, we show that GANAB mutations cause ADPKD and ADPLD and that the cystogenesis is most likely driven by defects in PC1 maturation. Autosomal-dominant polycystic kidney disease (ADPKD) is a common, progressive, adult-onset disease that is an important cause of end-stage renal disease (ESRD), which requires transplantation or dialysis. Mutations in PKD1 or PKD2 (∼85% and ∼15% of resolved cases, respectively) are the known causes of ADPKD. Extrarenal manifestations include an increased level of intracranial aneurysms and polycystic liver disease (PLD), which can be severe and associated with significant morbidity. Autosomal-dominant PLD (ADPLD) with no or very few renal cysts is a separate disorder caused by PRKCSH, SEC63, or LRP5 mutations. After screening, 7%–10% of ADPKD-affected and ∼50% of ADPLD-affected families were genetically unresolved (GUR), suggesting further genetic heterogeneity of both disorders. Whole-exome sequencing of six GUR ADPKD-affected families identified one with a missense mutation in GANAB, encoding glucosidase II subunit α (GIIα). Because PRKCSH encodes GIIβ, GANAB is a strong ADPKD and ADPLD candidate gene. Sanger screening of 321 additional GUR families identified eight further likely mutations (six truncating), and a total of 20 affected individuals were identified in seven ADPKD- and two ADPLD-affected families. The phenotype was mild PKD and variable, including severe, PLD. Analysis of GANAB-null cells showed an absolute requirement of GIIα for maturation and surface and ciliary localization of the ADPKD proteins (PC1 and PC2), and reduced mature PC1 was seen in GANAB+/− cells. PC1 surface localization in GANAB−/− cells was rescued by wild-type, but not mutant, GIIα. Overall, we show that GANAB mutations cause ADPKD and ADPLD and that the cystogenesis is most likely driven by defects in PC1 maturation.

There are no proven, effective therapies for polycystic kidney disease (PKD) or polycystic liver disease (PLD). We enrolled 42 patients with severe PLD resulting from autosomal dominant PKD (ADPKD) or autosomal dominant PLD (ADPLD) in a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of octreotide, a long-acting somatostatin analogue. We randomly assigned 42 patients in a 2:1 ratio to octreotide LAR depot (up to 40 mg every 28+/-5 days) or placebo for 1 year. The primary end point was percent change in liver volume from baseline to 1 year, measured by MRI. Secondary end points were changes in total kidney volume, GFR, quality of life, safety, vital signs, and clinical laboratory tests. Thirty-four patients had ADPKD, and eight had ADPLD. Liver volume decreased by 4.95%+/-6.77% in the octreotide group but remained practically unchanged (+0.92%+/-8.33%) in the placebo group (P=0.048). Among patients with ADPKD, total kidney volume remained practically unchanged (+0.25%+/-7.53%) in the octreotide group but increased by 8.61%+/-10.07% in the placebo group (P=0.045). Changes in GFR were similar in both groups. Octreotide was well tolerated; treated individuals reported an improved perception of bodily pain and physical activity. In summary, octreotide slowed the progressive increase in liver volume and total kidney volume, improved health perception among patients with PLD, and had an acceptable side effect profile.

Proteins associated with autosomal dominant and autosomal recessive polycystic kidney disease (polycystin-1, polycystin-2, and fibrocystin) localize to various subcellular compartments, but their functional site is thought to be on primary cilia. PC1+ vesicles surround cilia in Pkhd1del2/del2 mice, which led us to analyze these structures in detail. We subfractionated urinary exosome-like vesicles (ELVs) and isolated a subpopulation abundant in polycystin-1, fibrocystin (in their cleaved forms), and polycystin-2. This removed Tamm-Horsfall protein, the major contaminant, and subfractionated ELVs into at least three different populations, demarcated by the presence of aquaporin-2, polycystin-1, and podocin. Proteomic analysis of PKD ELVs identified 552 proteins (232 not yet in urinary proteomic databases), many of which have been implicated in signaling, including the molecule Smoothened. We also detected two other protein products of genes involved in cystic disease: Cystin, the product of the mouse cpk locus, and ADP-ribosylation factor-like 6, the product of the human Bardet-Biedl syndrome gene (BBS3). Our proteomic analysis confirmed that cleavage of polycystin-1 and fibrocystin occurs in vivo, in manners consistent with cleavage at the GPS site in polycystin-1 and the proprotein convertase site in fibrocystin. In vitro, these PKD ELVs preferentially interacted with primary cilia of kidney and biliary epithelial cells in a rapid and highly specific manner. These data suggest that PKD proteins are shed in membrane particles in the urine, and these particles interact with primary cilia.

Background and objectives: It was postulated that in patients with membranous nephropathy (MN), four weekly doses of Rituximab (RTX) would result in more effective B cell depletion, a higher remission rate, and maintaining the same safety profile compared with patients treated with RTX dosed at 1 g every 2 weeks. This hypothesis was supported by previous pharmacokinetic (PK) analysis showing that RTX levels in the two-dose regimen were 50% lower compared with nonproteinuric patients, which could potentially result in undertreatment. Design, setting, participants, & measurements: Twenty patients with MN and proteinuria >5 g/24 h received RTX (375 mg/m2 × 4), with re-treatment at 6 months regardless of proteinuria response. PK analysis was conducted simultaneously with immunological analyses of T and B cells to ascertain the effect of RTX on lymphocyte subpopulations. Results: Baseline proteinuria of 11.9 g/24 h decreased to 4.2 and 2.0 g/24 h at 12 and 24 months, respectively, whereas creatinine clearance increased from 72.4 ml/min per 1.73 m2 at baseline to 88.4 ml/min per 1.73 m2 at 24 months. Of 18 patients who completed 24-month follow-up, 4 are in complete remission, 12 are in partial remission, 1 has a limited response, and 1 patient relapsed. Serum RTX levels were similar to those obtained with two doses of RTX. Conclusions: Four doses of RTX resulted in more effective B cell depletion, but proteinuria reduction was similar to RTX at 1 g every 2 weeks. Baseline quantification of lymphocyte subpopulations did not predict response to RTX therapy.

Hypertension develops early in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) and is associated with disease progression. The renin–angiotensin–aldosterone system (RAAS) is implicated in the pathogenesis of hypertension in patients with ADPKD. Dual blockade of the RAAS may circumvent compensatory mechanisms that limit the efficacy of monotherapy with an angiotensin-converting–enzyme (ACE) inhibitor or angiotensin II–receptor blocker (ARB).

IgA nephropathy frequently leads to progressive CKD. Although interest surrounds use of immunosuppressive agents added to standard therapy, several recent studies have questioned efficacy of these agents. Depleting antibody-producing B cells potentially offers a new therapy. In this open label, multicenter study conducted over 1-year follow-up, we randomized 34 adult patients with biopsy-proven IgA nephropathy and proteinuria >1 g/d, maintained on angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers with well controlled BP and eGFR<90 ml/min per 1.73 m2, to receive standard therapy or rituximab with standard therapy. Primary outcome measures included change in proteinuria and change in eGFR. Median baseline serum creatinine level (range) was 1.4 (0.8-2.4) mg/dl, and proteinuria was 2.1 (0.6-5.3) g/d. Treatment with rituximab depleted B cells and was well tolerated. eGFR did not change in either group. Rituximab did not alter the level of proteinuria compared with that at baseline or in the control group; three patients in each group had ≥50% reduction in level of proteinuria. Serum levels of galactose-deficient IgA1 or antibodies against galactose-deficient IgA1 did not change. In this trial, rituximab therapy did not significantly improve renal function or proteinuria assessed over 1 year. Although rituximab effectively depleted B cells, it failed to reduce serum levels of galactose-deficient IgA1 and antigalactose-deficient IgA1 antibodies. Lack of efficacy of rituximab, at least at this stage and severity of IgA nephropathy, may reflect a failure of rituximab to reduce levels of specific antibodies assigned salient pathogenetic roles in IgA nephropathy.