TPS10078 Background: Targetable kinase fusions and mutations are common in pediatric and young adult patients with papillary thyroid cancer (TC) and are associated with metastatic disease and lack of response to radioactive iodine therapy (RAI). While survival outcomes are excellent, less than 20% of children with metastatic TC achieve a complete response to standard treatment with surgery and radioactive iodine (RAI). Thus, repeated RAI therapy is common, increasing the risk of pulmonary fibrosis and secondary malignancies. Targeted kinase inhibitors are highly effective at shrinking oncogene-driven TC. Preliminary data suggest that these targeted therapies can improve tumor differentiation and RAI sensitivity. However, optimal integration of targeted therapy with standard of care RAI for TC remains uncertain. The objective of this study is to evaluate if targeted inhibitors in patients with metastatic, oncogene-driven differentiated TC will improve or restore tumor RAI uptake and ultimately induce durable clinical responses in patients with metastatic differentiated TC. Methods: Patients with TC lung metastases, both RAI naïve and refractory, with an identified targetable molecular driver (Table) and intent to start oncogene-specific targeted therapy are eligible for this study. Patients who received a prior oncogene-specific targeted therapy are excluded. A RAI-whole body scan (WBS) is performed at baseline and after 4 weeks of targeted therapy. Patients will be followed for up to 5 years to monitor clinical response. Response parameters include structural (CT, WBS, and/or neck US) and biochemical (thyroglobulin, thyroglobulin antibodies) evaluation. The primary endpoint is the change in RAI avidity between baseline and 4 weeks of treatment. This will be calculated as the ratio of RAI uptake in the lungs/disease sites versus the whole body for each subject at each time point. Secondary endpoints include progression free survival and the proportion of patients who achieve a complete response to the combination of targeted therapy and RAI. Five of 32 patients have been enrolled. Clinical trial information: NCT05024929 . [Table: see text]

Receptor Tyrosine Kinase (RTK) fusions of RET, NTRK1/3, and ALK are enriched among pediatric thyroid cancer patients with metastatic and persistent disease and their oncoproteins represent attractive drug targets.

ABSTRACT Background In 2014, data from a comprehensive multiplatform analysis of 496 adult papillary thyroid cancer samples reported by The Cancer Genome Atlas project suggested that reclassification of thyroid cancer into molecular subtypes, RAS -like and BRAF -like, better reflects clinical behavior than sole reliance on pathological classification. The aim of this study was to categorize the common oncogenic variants in pediatric differentiated thyroid cancer and investigate if mutation subtype classification correlated with the risk of metastasis and response to initial therapy in pediatric DTC. Methods Somatic cancer gene panel analysis was completed on DTC from 131 pediatric patients. DTC were categorized into RAS -mutant ( H-K-NRAS ), BRAF -mutant (BRAF p.V600E) and RET/NTRK fusion ( RET, NTRK1 and NTRK3 fusions) to determine differences between subtype classification in regard to pathological data (AJCC TNM) as well as response to therapy 1-year after initial treatment had been completed. Results Mutation-based subtype categories were significant in most variables, including age at diagnosis, metastatic behavior, and the likelihood of remission at 1-year. Patients with RET/NTRK fusions were significantly more likely to have advanced lymph node and distant metastasis and less likely to achieve remission at one year than patients within RAS - or BRAF-mut subgroups. Conclusions Our data supports that genetic subtyping of pediatric DTC more accurately reflects clinical behavior than sole reliance on pathological classification with patients with RET/NTRK fusions having worse outcomes than those with BRAF -mutant disease. Future trials should consider inclusion of molecular subtype into risk stratification.