Background Mortality increases after hip fractures in women and more so in men. Little is known, however, about mortality after other fractures. We investigated the mortality associated with all fracture types in elderly women and men. Methods We did a 5-year prospective cohort study in the semi-urban city of Dubbo, Australia, of all residents aged 60 years and older (2413 women and 1898 men). Low-trauma osteoporotic fractures that occurred between 1989 and 1994, confirmed by radiography and personal interview, were classified as proximal femur, vertebral, and groupings of other major and minor fractures. We calculated standardised mortality rates from death certificates for people with fractures compared with the Dubbo population. Findings 356 women and 137 men had low-trauma fractures. In women and men, mortality was increased in the first year after all major fractures. In women, agestandardised mortality ratios were 2·18 (95% CI 2·03–2·32) for proximal femur, 1·66 (1·51–1·80) for vertebral, 1·92 (1·70–2·14) for other major, and 0·75 (0·66–0·84) for minor fractures. In men, these ratios were 3·17 (2·90–3·44) for proximal femur, 2·38 (2·17–2·59) for vertebral, 2·22 (1·91–2·52) for other major, and 1·45 (1·25–1·65) for minor fractures. There were excess deaths (excluding minor fractures in women) in all age-groups. Interpretation All major fractures were associated with increased mortality, especially in men. The loss of potential years of life in the younger age-group shows that preventative strategies for fracture should not focus on older patients at the expense of younger women and of men.

Daniel Levy and colleagues report a meta-analysis of genome-wide association studies for blood pressure traits as part of the CHARGE consortium, reporting eight loci with replicated association to systolic and/or diastolic blood pressure, with one of these loci also associated to hypertension. Blood pressure is a major cardiovascular disease risk factor. To date, few variants associated with interindividual blood pressure variation have been identified and replicated. Here we report results of a genome-wide association study of systolic (SBP) and diastolic (DBP) blood pressure and hypertension in the CHARGE Consortium (n = 29,136), identifying 13 SNPs for SBP, 20 for DBP and 10 for hypertension at P < 4 × 10−7. The top ten loci for SBP and DBP were incorporated into a risk score; mean BP and prevalence of hypertension increased in relation to the number of risk alleles carried. When ten CHARGE SNPs for each trait were included in a joint meta-analysis with the Global BPgen Consortium (n = 34,433), four CHARGE loci attained genome-wide significance (P < 5 × 10−8) for SBP (ATP2B1, CYP17A1, PLEKHA7, SH2B3), six for DBP (ATP2B1, CACNB2, CSK-ULK3, SH2B3, TBX3-TBX5, ULK4) and one for hypertension (ATP2B1). Identifying genes associated with blood pressure advances our understanding of blood pressure regulation and highlights potential drug targets for the prevention or treatment of hypertension.

Background: Overt hypothyroidism has been found to be associated with cardiovascular disease. Whether subclinical hypothyroidism and thyroid autoimmunity are also risk factors for cardiovascular disease is controversial. Objective: To investigate whether subclinical hypothyroidism and thyroid autoimmunity are associated with aortic atherosclerosis and myocardial infarction in postmenopausal women. Design: Population-based cross-sectional study. Setting: A district of Rotterdam, the Netherlands. Participants: Random sample of 1149 women (mean age ± SD, 69.0 ± 7.5 years) participating in the Rotterdam Study. Measurements: Data on thyroid status, aortic atherosclerosis, and history of myocardial infarction were obtained at baseline. Subclinical hypothyroidism was defined as an elevated thyroid-stimulating hormone level (>4.0 mU/L) and a normal serum free thyroxine level (11 to 25 pmol/L [0.9 to 1.9 ng/dL]). In tests for antibodies to thyroid peroxidase, a serum level greater than 10 IU/mL was considered a positive result. Results: Subclinical hypothyroidism was present in 10.8% of participants and was associated with a greater age-adjusted prevalence of aortic atherosclerosis (odds ratio, 1.7 [95% CI, 1.1 to 2.6]) and myocardial infarction (odds ratio, 2.3 [CI, 1.3 to 4.0]). Additional adjustment for body mass index, total and high-density lipoprotein cholesterol level, blood pressure, and smoking status, as well as exclusion of women who took β-blockers, did not affect these estimates. Associations were slightly stronger in women who had subclinical hypothyroidism and antibodies to thyroid peroxidase (odds ratio for aortic atherosclerosis, 1.9 [CI, 1.1 to 3.6]; odds ratio for myocardial infarction, 3.1 [CI, 1.5 to 6.3]). No association was found between thyroid autoimmunity itself and cardiovascular disease. The population attributable risk percentage for subclinical hypothyroidism associated with myocardial infarction was within the range of that for known major risk factors for cardiovascular disease. Conclusion: Subclinical hypothyroidism is a strong indicator of risk for atherosclerosis and myocardial infarction in elderly women.

Since atrial fibrillation (AF) is associated with increased risks of cardiovascular and cerebrovascular complications, estimations on the number of individuals with AF are relevant to healthcare planning. We aimed to project the number of individuals with AF in the Netherlands and in the European Union from 2000 to 2060. Age- and sex-specific AF prevalence estimates were obtained from the prospective community-based Rotterdam Study. Population projections for the Netherlands and the European Union were obtained from the European Union's statistics office. In the age stratum of 55–59 years, the prevalence of AF was 1.3% in men (95% CI: 0.4–3.6%) and 1.7% in women (95% CI: 0.7–4.0%). The prevalence of AF increased to 24.2% in men (95% CI: 18.5–30.7%), and 16.1% in women (95% CI: 13.1–19.4%), for those >85 years of age. This age- and sex-specific prevalence remained stable during the years of follow-up. Furthermore, we estimate that in the European Union, 8.8 million adults over 55 years had AF in 2010 (95% CI: 6.5–12.3 million). We project that this number will double by 2060 to 17.9 million (95% CI: 13.6–23.7 million) if the age- and sex-specific prevalence remains stable. We estimate that from 2010 to 2060, the number of adults 55 years and over with AF in the European Union will more than double. As AF is associated with significant morbidities and mortality, this increasing number of individuals with AF may have major public health implications.

To determine the prevalence, incidence rate, lifetime risk and prognosis of heart failure. The Rotterdam Study is a prospective population-based cohort study in 7983 participants aged â©¾55. Heart failure was defined according to criteria of the European Society of Cardiology. Prevalence was higher in men and increased with age from 0.9% in subjects aged 55–64 to 17.4% in those aged â©¾85. Incidence rate of heart failure was 14.4/1000 person-years (95% CI 13.4–15.5) and was higher in men (17.6/1000 man-years, 95% CI 15.8–19.5) than in women (12.5/1000 woman-years, 95% CI 11.3–13.8). Incidence rate increased with age from 1.4/1000 person-years in those aged 55–59 to 47.4/1000 person-years in those aged â©¾90. Lifetime risk was 33% for men and 29% for women at the age of 55. Survival after incident heart failure was 86% at 30 days, 63% at 1 year, 51% at 2 years and 35% at 5 years of follow-up. Prevalence and incidence rates of heart failure are high. In individuals aged 55, almost 1 in 3 will develop heart failure during their remaining lifespan. Heart failure continues to be a fatal disease, with only 35% surviving 5 years after the first diagnosis.

Gonçalo Abecasis and colleagues report associations with fasting plasma glucose levels in a collection of ten genome–wide association scans from the MAGIC consortium. They find variants in the gene encoding melatonin receptor 1B that are associated with fasting glucose levels and, in a meta-analysis of 13 case-control studies, also show association with increased risk of type 2 diabetes. To identify previously unknown genetic loci associated with fasting glucose concentrations, we examined the leading association signals in ten genome-wide association scans involving a total of 36,610 individuals of European descent. Variants in the gene encoding melatonin receptor 1B (MTNR1B) were consistently associated with fasting glucose across all ten studies. The strongest signal was observed at rs10830963, where each G allele (frequency 0.30 in HapMap CEU) was associated with an increase of 0.07 (95% CI = 0.06–0.08) mmol/l in fasting glucose levels (P = 3.2 × 10−50) and reduced beta-cell function as measured by homeostasis model assessment (HOMA-B, P = 1.1 × 10−15). The same allele was associated with an increased risk of type 2 diabetes (odds ratio = 1.09 (1.05–1.12), per G allele P = 3.3 × 10−7) in a meta-analysis of 13 case-control studies totaling 18,236 cases and 64,453 controls. Our analyses also confirm previous associations of fasting glucose with variants at the G6PC2 (rs560887, P = 1.1 × 10−57) and GCK (rs4607517, P = 1.0 × 10−25) loci.

Background

 Increased levels of inflammatory proteins have been found in the brains and plasma samples of patients with dementia. Whether the levels of inflammatory proteins in plasma samples are elevated before clinical onset of dementia is unclear. 

Objective

 To determine whether high levels of inflammatory proteins in plasma samples are associated with an increased risk of dementia. 

Design and Setting

 A case-cohort study within the Rotterdam Study, a population-based prospective cohort study in the Netherlands. 

Participants

 The source population comprises 6713 subjects who, at baseline (1990-1993), were free of dementia and underwent venipuncture. From these, we selected both a random subcohort of 727 subjects and 188 cases who had developed dementia at follow-up. 

Main Outcome Measures

 The associations between plasma levels of α1-antichymotrypsin, C-reactive protein, interleukin 6, the soluble forms of intercellular adhesion molecule-1, and vascular cell adhesion molecule-1 and the risk of dementia were examined using the Cox proportional hazards regression models. 

Results

 High levels of α1-antichymotrypsin, interleukin 6, and, to a lesser extent, C-reactive protein were associated with an increased risk of dementia; rate ratios per standard deviation increase were 1.49 (95% confidence interval, 1.23-1.81), 1.28 (95% confidence interval, 1.06-1.55), and 1.12 (95% confidence interval, 0.99-1.25), respectively. Similar associations were observed for Alzheimer disease, whereas rate ratios of vascular dementia were higher for α1-antichymotrypsin and C-reactive protein. Soluble forms of intercellular adhesion molecule-1 and vascular cell adhesion molecule-1 were not associated with dementia. 

Conclusion

 Plasma levels of inflammatory proteins are increased before clinical onset of dementia, Alzheimer disease, and vascular dementia.

Background Hyperuricaemia, a highly heritable trait, is a key risk factor for gout. We aimed to identify novel genes associated with serum uric acid concentration and gout. Methods Genome-wide association studies were done for serum uric acid in 7699 participants in the Framingham cohort and in 4148 participants in the Rotterdam cohort. Genome-wide significant single nucleotide polymorphisms (SNPs) were replicated in white (n=11 024) and black (n=3843) individuals who took part in the study of Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC). The SNPs that reached genome-wide significant association with uric acid in either the Framingham cohort (p<5·0×10−8) or the Rotterdam cohort (p<1·0×10−7) were evaluated with gout. The results obtained in white participants were combined using meta-analysis. Findings Three loci in the Framingham cohort and two in the Rotterdam cohort showed genome-wide association with uric acid. Top SNPs in each locus were: missense rs16890979 in SLC2A9 (p=7·0×10−168 and 2·9×10−18 for white and black participants, respectively); missense rs2231142 in ABCG2 (p=2·5×10−60 and 9·8×10−4), and rs1165205 in SLC17A3 (p=3·3×10−26 and 0·33). All SNPs were direction-consistent with gout in white participants: rs16890979 (OR 0·59 per T allele, 95% CI 0·52–0·68, p=7·0×10−14), rs2231142 (1·74, 1·51–1·99, p=3·3×10−15), and rs1165205 (0·85, 0·77–0·94, p=0·002). In black participants of the ARIC study, rs2231142 was direction-consistent with gout (1·71, 1·06–2·77, p=0·028). An additive genetic risk score of high-risk alleles at the three loci showed graded associations with uric acid (272–351 μmol/L in the Framingham cohort, 269–386 μmol/L in the Rotterdam cohort, and 303–426 μmol/L in white participants of the ARIC study) and gout (frequency 2–13% in the Framingham cohort, 2–8% in the Rotterdam cohort, and 1–18% in white participants in the ARIC study). Interpretation We identified three genetic loci associated with uric acid concentration and gout. A score based on genes with a putative role in renal urate handling showed a substantial risk for gout. Funding Netherlands Organisation for Scientific Research (NWO); the National Heart, Lung, and Blood Institute.

ContextThere are few published long-term data on absolute risk of subsequent fracture (refracture) following initial low-trauma fracture in women and fewer in men.ObjectiveTo examine long-term risk of subsequent fracture following initial osteoporotic fracture in men and women.Design, Setting, and ParticipantsProspective cohort study (Dubbo Osteoporosis Epidemiology Study) in Australia of 2245 community-dwelling women and 1760 men aged 60 years or older followed up for 16 years from July 1989 through April 2005.Main Outcome MeasureIncidence of first (initial) fracture and incidence of subsequent fracture according to sex, age group, and time since first fracture. Relative risk was determined by comparing risk of subsequent fracture with risk of initial fracture.ResultsThere were 905 women and 337 men with an initial fracture, of whom 253 women and 71 men experienced a subsequent fracture. Relative risk (RR) of subsequent fracture in women was 1.95 (95% confidence interval [CI], 1.70-2.25) and in men was 3.47 (95% CI, 2.68-4.48). As a result, absolute risk of subsequent fracture was similar in women and men and at least as great as the initial fracture risk for a woman 10 years older. Thus, women and men aged 60 to 69 years had absolute refracture rates of 36/1000 person-years (95% CI, 26-48/1000) and 37/1000 person-years (95% CI, 23-59/1000), respectively. The increase in absolute fracture risk remained for up to 10 years, by which time 40% to 60% of surviving women and men experienced a subsequent fracture. All fracture locations apart from rib (men) and ankle (women) resulted in increased subsequent fracture risk, with highest RRs following hip (RR, 9.97; 95% CI, 1.38-71.98) and clinical vertebral (RR, 15.12; 95% CI, 6.06-37.69) fractures in younger men. In multivariate analyses, femoral neck bone mineral density, age, and smoking were predictors of subsequent fracture in women and femoral neck bone mineral density, physical activity, and calcium intake were predictors in men.ConclusionAfter an initial low-trauma fracture, absolute risk of subsequent fracture was similar for men and women. This increased risk occurred for virtually all clinical fractures and persisted for up to 10 years.

Bone mineral density influences the risk of osteoporosis later in life and is useful in the evaluation of the risk of fracture. We aimed to identify sequence variants associated with bone mineral density and fracture.