Healthy Research Rewards
ResearchHub is incentivizing healthy research behavior. At this time, first authors of open access papers are eligible for rewards. Visit the publications tab to view your eligible publications.
Got it
AM
Anne Müller
Author with expertise in Helicobacter pylori Infection and Gastric Cancer
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
10
(90% Open Access)
Cited by:
1,694
h-index:
47
/
i10-index:
85
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Helicobacter pylori infection prevents allergic asthma in mouse models through the induction of regulatory T cells

Isabelle Arnold et al.Jul 1, 2011
Atopic asthma is a chronic disease of the airways that has taken on epidemic proportions in the industrialized world. The increase in asthma rates has been linked epidemiologically to the rapid disappearance of Helicobacter pylori, a bacterial pathogen that persistently colonizes the human stomach, from Western societies. In this study, we have utilized mouse models of allergic airway disease induced by ovalbumin or house dust mite allergen to experimentally examine a possible inverse correlation between H. pylori and asthma. H. pylori infection efficiently protected mice from airway hyperresponsiveness, tissue inflammation, and goblet cell metaplasia, which are hallmarks of asthma, and prevented allergen-induced pulmonary and bronchoalveolar infiltration with eosinophils, Th2 cells, and Th17 cells. Protection against asthma was most robust in mice infected neonatally and was abrogated by antibiotic eradication of H. pylori. Asthma protection was further associated with impaired maturation of lung-infiltrating dendritic cells and the accumulation of highly suppressive Tregs in the lungs. Systemic Treg depletion abolished asthma protection; conversely, the adoptive transfer of purified Treg populations was sufficient to transfer protection from infected donor mice to uninfected recipients. Our results thus provide experimental evidence for a beneficial effect of H. pylori colonization on the development of allergen-induced asthma.
0
Citation437
0
Save
0

DC-derived IL-18 drives Treg differentiation, murine Helicobacter pylori–specific immune tolerance, and asthma protection

Mathias Oertli et al.Feb 6, 2012
Persistent colonization with the gastric bacterial pathogen Helicobacter pylori causes gastritis and predisposes infected individuals to gastric cancer. Conversely, it is also linked to protection from allergic, chronic inflammatory, and autoimmune diseases. We demonstrate here that H. pylori inhibits LPS-induced maturation of DCs and reprograms DCs toward a tolerance-promoting phenotype. Our results showed that DCs exposed to H. pylori in vitro or in vivo failed to induce T cell effector functions. Instead, they efficiently induced expression of the forkhead transcription factor FoxP3, the master regulator of Tregs, in naive T cells. Depletion of DCs in mice infected with H. pylori during the neonatal period was sufficient to break H. pylori–specific tolerance. DC depletion resulted in improved control of the infection but also aggravated T cell–driven immunopathology. Consistent with the mouse data, DCs infiltrating the gastric mucosa of human H. pylori carriers exhibited a semimature DC-SIGN+HLA–DRhiCD80loCD86lo phenotype. Mechanistically, the tolerogenic activity of H. pylori–experienced DCs was shown to require IL-18 in vitro and in vivo; DC-derived IL-18 acted directly on T cells to drive their conversion to Tregs. CD4+CD25+ Tregs from infected wild-type mice but not Il18–/– or Il18r1–/– mice prevented airway inflammation and hyperresponsiveness in an experimental model of asthma. Taken together, our results indicate that tolerogenic reprogramming of DCs ensures the persistence of H. pylori and protects against allergic asthma in a process that requires IL-18.
0
Citation293
0
Save
0

Carcinogenic bacterial pathogen Helicobacter pylori triggers DNA double-strand breaks and a DNA damage response in its host cells

Isabella Toller et al.Sep 6, 2011
The bacterial pathogen Helicobacter pylori chronically infects the human gastric mucosa and is the leading risk factor for the development of gastric cancer. The molecular mechanisms of H. pylori -associated gastric carcinogenesis remain ill defined. In this study, we examined the possibility that H. pylori directly compromises the genomic integrity of its host cells. We provide evidence that the infection introduces DNA double-strand breaks (DSBs) in primary and transformed murine and human epithelial and mesenchymal cells. The induction of DSBs depends on the direct contact of live bacteria with mammalian cells. The infection-associated DNA damage is evident upon separation of nuclear DNA by pulse field gel electrophoresis and by high-magnification microscopy of metaphase chromosomes. Bacterial adhesion (e.g., via blood group antigen-binding adhesin) is required to induce DSBs; in contrast, the H. pylori virulence factors vacuolating cytotoxin A, γ-glutamyl transpeptidase, and the cytotoxin-associated gene (Cag) pathogenicity island are dispensable for DSB induction. The DNA discontinuities trigger a damage-signaling and repair response involving the sequential ataxia telangiectasia mutated (ATM)-dependent recruitment of repair factors—p53-binding protein (53BP1) and mediator of DNA damage checkpoint protein 1 (MDC1)—and histone H2A variant X (H2AX) phosphorylation. Although most breaks are repaired efficiently upon termination of the infection, we observe that prolonged active infection leads to saturation of cellular repair capabilities. In summary, we conclude that DNA damage followed by potentially imprecise repair is consistent with the carcinogenic properties of H. pylori and with its mutagenic properties in vitro and in vivo and may contribute to the genetic instability and frequent chromosomal aberrations that are a hallmark of gastric cancer.
0
Citation281
0
Save
0

Helicobacter pylori γ-glutamyl transpeptidase and vacuolating cytotoxin promote gastric persistence and immune tolerance

Mathias Oertli et al.Feb 4, 2013
Infection with the gastric bacterial pathogen Helicobacter pylori is typically contracted in early childhood and often persists for decades. The immunomodulatory properties of H. pylori that allow it to colonize humans persistently are believed to also account for H. pylori ’s protective effects against allergic and chronic inflammatory diseases. H. pylori infection efficiently reprograms dendritic cells (DCs) toward a tolerogenic phenotype and induces regulatory T cells (Tregs) with highly suppressive activity in models of allergen-induced asthma. We show here that two H. pylori virulence determinants, the γ-glutamyl transpeptidase GGT and the vacuolating cytotoxin VacA, contribute critically and nonredundantly to H. pylori ’s tolerizing effects on murine DCs in vitro and in vivo. The tolerance-promoting effects of both factors are independent of their described suppressive activity on T cells. Isogenic H. pylori mutants lacking either GGT or VacA are incapable of preventing LPS-induced DC maturation and fail to drive DC tolerization as assessed by induction of Treg properties in cocultured naive T cells. The Δ ggt and Δ vacA mutants colonize mice at significantly reduced levels, induce stronger T-helper 1 (Th1) and T-helper 17 (Th17) responses, and/or trigger more severe gastric pathology. Both factors promote the efficient induction of Tregs in vivo, and VacA is required to prevent allergen-induced asthma. The defects of the Δ ggt mutant in vitro and in vivo are phenocopied by pharmacological inhibition of the transpeptidase activity of GGT in all readouts. In conclusion, our results reveal the molecular players and mechanistic basis for H. pylori -induced immunomodulation, promoting persistent infection and conferring protection against allergic asthma.
0
Citation215
0
Save
1

Food interactions observed in a pharmacokinetic investigation comparing two marketed cold preparations (BNO1016 and ELOM-080) after administration to male beagle dogs

Jan Seibel et al.Aug 17, 2021
Abstract The cold remedies Sinupret extract (BNO 1016) and Gelomyrtol forte (ELOM-080) represent the two top-selling cold remedies in Germany nowadays. Whereas BNO 1016 is a typical immediate release coated tablet, ELOM-080 is an enteric-coated soft gelatin capsule. The latter formulation, however, is at risk of pharmacokinetic interactions affecting absorption especially in the case of concomitant food intake. In the present pilot study, we investigated the risk of a possible food effect on BNO 1016 in comparison to ELOM-080 in three male beagle dogs. Single doses of BNO 1016 and ELOM-80 at 80 mg/kg and 160 mg/kg, respectively, were administered under fasting and fed conditions according to a 4-period, 4-treatment within-design. Blood sampling took place until up to 30 h p.a. and plasma concentrations of gentiopicroside, verbenalin and from a further marker analyte (BNO 1016 analytes) as well as 1,8-cineole, limonene and perillic acid (ELOM-080 analytes) were determined. Pharmacokinetic parameters focusing on rate and extent of absorption were derived. BNO 1016 analytes demonstrated a homogenous course in all animals in both, the fasted and fed state. Pharmacokinetic characteristics of a typical immediate release drug formulation were observed for all analytes and a food effect could be ruled out. ELOM-080 analytes also showed a homogeneous picture in the fasted state. However, lag-times (t lag ) of up to 2 h p.a. with corresponding t max values of 3 to 4 h were observed, reflecting a longer gastric residence time of the formulation. In the fed state, ELOM-080 showed significant pharmacokinetic characteristics suggesting a clear food effect. A major observation was a double peak phenomenon that could be observed in two out of three dogs. Furthermore, lag-times of some analytes up to 3-4 h and corresponding t max values of up to 6-8 h occurred. In contrast to BNO 1016, these findings suggest that, as with other enteric-coated formulations, there may be a significant risk for food effects with ELOM-080 also in humans.
0

Loss of SMAD1 in acute myeloid leukemia with KMT2A::AFF1 and KMT2A::MLLT3 fusion genes

Lisa Dietsche et al.Jan 6, 2025
KMT2A-rearrangements define a subclass of acute leukemias characterized by a distinct gene expression signature linked to the dysfunctional oncogenic fusion proteins arising from various chromosomal translocations involving the KMT2A (also known as MLL1) gene. Research on the disease pathomechanism in KMT2A-rearranged acute leukemias has mainly focused on the upregulation of the stemness-related genes of the HOX-family and their co-factor MEIS1. Here we report the KMT2A::AFF1 and KMT2A::MLLT3 fusion gene-dependent downregulation of SMAD1, a TGF-β signaling axis transcription factor. SMAD1 expression is lost in the majority of AML patient samples and cell lines containing the two fusion genes KMT2A::AFF1 and KMT2A::MLLT3 compared to non-rearranged controls. Loss of SMAD1 expression is inducible by introducing the respective two KMT2A fusion genes into hematopoietic stem and progenitor cells. The loss of SMAD1 correlated with a markedly reduced amount of H3K4me3 levels at the SMAD1 promoter in tested cells with KMT2A::AFF1 and KMT2A::MLLT3. The expression of SMAD1 in cells with KMT2A::AFF1 fusion genes impacted the growth of cells in vitro and influenced engraftment of the KMT2A::AFF1 cell line MV4-11 in vivo. In MV4-11 cells SMAD1 expression caused a downregulation of HOXA9 and MEIS1, which was reinforced by TGF-β stimulation. Moreover, in MV4-11 cells SMAD1 presence sensitized cells for TGF-β mediated G1-arrest. Overall, our data contributes to the understanding of the role of TGF-β signaling in acute myeloid leukemia with KMT2A::AFF1 by showing that SMAD1 loss can influence the growth dynamics and contribute to the pathogenic expression of disease driving factors.
0

Distinct subtypes of post‐transplant lymphoproliferative disorders: CHIP‐like mutations in early lesions and substantial mutational differences between EBV‐positive and EBV‐negative diffuse large B‐cell lymphomas

Vanesa‐Sindi Ivanova et al.Jan 7, 2025
Summary Post‐transplant lymphoproliferative disorders (PTLD) and lymphomas in immunocompromised individuals represent significant clinical challenges, with a limited understanding of their pathogenesis. We investigated a PTLD cohort ( n = 50) consisting of ‘early lesions’ (infectious mononucleosis‐like PTLD, plasmacytic and follicular hyperplasias), polymorphic PTLD and post‐transplant diffuse large B‐cell lymphomas (PT‐DLBCL). The study also included 15 DLBCL with autoimmune/immunocompromised backgrounds (IS‐DLBCL) and 14 DLBCL, not otherwise specified (DLBCL, NOS), as control. To investigate microarchitectural and genetic changes, immunohistochemistry, multiplex immunofluorescence (mIF), fluorescence in situ hybridisation and high‐throughput sequencing were performed. Scarcity of viral infections other than Epstein–Barr virus (EBV) was observed. mIF revealed lower Treg infiltration in PT‐DLBCL and high CD8 + /PD1 + T cells in IS‐DLBCL. MYC rearrangements were most common in PT‐DLBCL, followed by IS‐DLBCL and DLBCL, NOS, all EBV‐negative. TP53 mutations were frequent in EBV‐negative PT‐DLBCL and DLBCL, NOS but absent in ‘early lesions’. NOTCH1 mutations were predominant in PT‐DLBCL (N1 DLBCL‐subgroup). Gene expression profiling showed a significant overlap between ‘early lesions’ and polymorphic PTLD. The presence of clonal haematopoiesis of indeterminate potential (CHIP)‐like mutations and the absence of immune‐escape gene mutations in ‘early lesions’ suggest these disorders may represent clonal expansions driven by exogenic immunosuppression and/or EBV infection ‘substituting’ for mutations of the latter group of genes.
0

Senataxin RNA/DNA helicase promotes replication restart at co-transcriptional R-loops to prevent MUS81-dependent fork degradation

Satyajeet Rao et al.Aug 9, 2024
Abstract Replication forks stalled at co-transcriptional R-loops can be restarted by a mechanism involving fork cleavage-religation cycles mediated by MUS81 endonuclease and DNA ligase IV (LIG4), which presumably relieve the topological barrier generated by the transcription-replication conflict (TRC) and facilitate ELL-dependent reactivation of transcription. Here, we report that the restart of R-loop-stalled replication forks via the MUS81-LIG4-ELL pathway requires senataxin (SETX), a helicase that can unwind RNA:DNA hybrids. We found that SETX promotes replication fork progression by preventing R-loop accumulation during S-phase. Interestingly, loss of SETX helicase activity leads to nascent DNA degradation upon induction of R-loop-mediated fork stalling by hydroxyurea. This fork degradation phenotype is independent of replication fork reversal and results from DNA2-mediated resection of MUS81-cleaved replication forks that accumulate due to defective replication restart. Finally, we demonstrate that SETX acts in a common pathway with the DEAD-box helicase DDX17 to suppress R-loop-mediated replication stress in human cells. A possible cooperation between these RNA/DNA helicases in R-loop unwinding at TRC sites is discussed.