ABSTRACT We report here the discovery of several highly potent small molecules that showed low nM potency against SARS-CoV (IC 50 : as low as 13 nM), SARS-CoV-2 (IC 50 : as low as 23 nM), and MERS-CoV (IC 50 : as low as 76 nM) in pseudovirus based assays with excellent selectivity indices (SI: as high as > 5000) demonstrating their pancoronavirus inhibition. Some compounds also show 100% inhibition of CPE (IC 100 ) at 1.25 µM against an authentic SARS-CoV-2 (US_WA-1/2020). Furthermore, the most active inhibitors also potently inhibited variants of concerns (VOCs), such as the UK (B.1.1.7), South Africa (B.1.351), and Delta variant (B.1.617.2), originated in India. We confirmed that one of the potent inhibitors binds to the prefusion spike protein trimer of SARS-CoV-2 by SPR. Besides, we showed that they inhibit virus-mediated cell-cell fusion. The ADME data of one of the most active inhibitors, NBCoV1, show drug-like properties. In vivo PK of NBCoV1 in rats demonstrated excellent half-life (t1/2) of 11.3 h, mean resident time (MRT) of 14.2 h, and oral bioavailability. We expect the lead inhibitors to pave the way for further development to preclinical and clinical candidates.

Homoleptic complexes [Fe(4bt)

Abstract Evolutionary potential of viruses can result in outbreaks of well‐known viruses and emergence of novel ones. Pharmacological methods of intervening the reproduction of various less popular, but not less important viruses are not available, as well as the spectrum of antiviral activity for most known compounds. In the framework of chemical biology paradigm, characterization of antiviral activity spectrum of new compounds allows to extend the antiviral chemical space and provides new important structure–activity relationships for data‐driven drug discovery. Here we present a primary assessment of antiviral activity of spiro‐annulated derivatives of seven‐membered heterocycles, oxepane and azepane, in phenotypic assays against viruses with different genomes, virion structures, and genome realization schemes: orthoflavivirus (tick‐borne encephalitis virus, TBEV), enteroviruses (poliovirus, enterovirus A71, echovirus 30), adenovirus (human adenovirus C5), hantavirus (Puumala virus). Hit compounds inhibited reproduction of adenovirus C5, the only DNA virus in the studied set, in the yield reduction assay, and did not inhibit reproduction of RNA viruses.