We conducted the largest investigation of predisposition variants in cancer to date, discovering 853 pathogenic or likely pathogenic variants in 8% of 10,389 cases from 33 cancer types. Twenty-one genes showed single or cross-cancer associations, including novel associations of SDHA in melanoma and PALB2 in stomach adenocarcinoma. The 659 predisposition variants and 18 additional large deletions in tumor suppressors, including ATM, BRCA1, and NF1, showed low gene expression and frequent (43%) loss of heterozygosity or biallelic two-hit events. We also discovered 33 such variants in oncogenes, including missenses in MET, RET, and PTPN11 associated with high gene expression. We nominated 47 additional predisposition variants from prioritized VUSs supported by multiple evidences involving case-control frequency, loss of heterozygosity, expression effect, and co-localization with mutations and modified residues. Our integrative approach links rare predisposition variants to functional consequences, informing future guidelines of variant classification and germline genetic testing in cancer.

DNMT3A deletion preserves CAR T cell functionality during prolonged stimulation.

Abstract Objective: SEANUTS II Vietnam aims to obtain an in-depth understanding of the nutritional status and nutrient intake of children between 0.5-11.9 years old Design: Cross-sectional survey Setting: A multistage cluster systematic random sampling method was implemented in different regions in Vietnam: North Mountainous, Central Highlands, Red River Delta, North Central and Coastal Area, Southeast and Mekong River Delta. Participants: 4001 children between 6 months and 11.9 years of age Results: Prevalence of stunting and underweight was higher in rural than in urban children, whereas overweight and obese rates were higher in urban areas. 12.0% of the children had anemia and especially children 0.5-1-year-old were affected (38.6%). Low serum retinol was found in 6.2% of children ≥ 4 years old. Prevalence of vitamin D insufficiency was 31.1% while 60.8% had low serum zinc. For nutrient intake, overall, 80.1% of the children did not meet the estimated energy requirements. For calcium intake, ∼60% of the younger children did not meet the RNI while it was 92.6% in children >7 years old. For vitamin D intake, 95.0% of the children did not meet RNI. Conclusions: SEANUTS II Vietnam indicated that overnutrition was more prevalent than undernutrition in urban areas, while undernutrition was found more in rural areas. The high prevalence of low serum zinc, vitamin D insufficiency and the inadequate intakes of calcium and vitamin D are of concern. Nutrition strategies for Vietnamese children should consider three sides of malnutrition and focus on approaches for the prevention malnutrition.

Abstract Regulatory T (Treg) cells play an important role in maintaining immune tolerance through inhibiting effector T cell function. In the tumor microenvironment, Treg cells are utilized by tumor cells to counteract effector T cell-mediated tumor killing. Targeting Treg cells may thus unleash the anti-tumor activity of effector T cells. While systemic depletion of Treg cells can cause excessive effector T cell responses and subsequent autoimmune diseases, controlled targeting of Treg cells may benefit cancer patients. Here we show that Treg cell-specific heterozygous deletion or pharmacological targeting of Cdc42 GTPase does not affect Treg cell numbers but induces Treg cell plasticity, leading to anti-tumor T cell immunity without detectable autoimmune reactions. Cdc42 targeting potentiates an immune checkpoint blocker anti-PD-1 antibody-mediated T cell response against mouse and human tumors. Mechanistically, Cdc42 targeting induces Treg cell plasticity and unleashes antitumor T cell immunity through carbonic anhydrase I-mediated pH changes. Thus, rational targeting of Cdc42 in Treg cells holds therapeutic promises in cancer immunotherapy. Significance Effector T lymphocytes promote autoimmune diseases but have potential to kill tumor cells. However, cancer cells can evade T cell-mediated killing in part by utilizing regulatory T (Treg) cells to inhibit effector T cell function. Here we show that Treg cell-specific heterozygous deletion of Cdc42 gene that encodes Cdc42 GTPase dampens Treg cell fitness through carbonic anhydrase I-mediated pH changes, leading to anti-tumor T cell immunity. Pharmacological targeting of Cdc42 mimics genetic deletion of Cdc42 in impairing Treg cell fitness and evoking anti-tumor T cell immunity. Importantly, Cdc42 targeting does not appear to cause systemic autoimmunity. Given that current cancer immunotherapies only demonstrate limited clinical efficacies, our findings may open a new avenue for cancer immunotherapy.

Evaluation is widely accepted by many scientists as one of the most basic and important functions of language worth studying deeply. As a result, evaluative language has drawn a lot of interests worldwide. Yet, the Vietnamese language community appears to be rather unfamiliar with this term. In order to shed further light on the use of evaluative language in Vietnam, this article examines how evaluative language is exploited by Vietnamese linguists in a corpus of 35 Vietnamese empirical research articles in the light of the Appraisal framework by Martin and White (2005). More specifically, the study analyses the frequency of categories of the Engagement system in the Appraisal framework and studies in-depth realizations of the Contract sub-system. Results show that Contract resources are more frequently employed than Expand. Writers tend to contract their dialogues more in the Conclusion section of the articles. It is hoped that the research results will be a useful reference for article writers and they can contribute to the literature materials for the fields of evaluative language and academic writing pedagogy in Vietnam.

Land use and land cover (LULC) change is a key factor influencing land surface temperature (LST) dynamics. This change reflects partly global warming and climate change at local and regional scales. This study aimed to evaluate the effect of LULC on LST change in Lac Duong mountainous district, Lam Dong province in the past 10 years (2013 - 2023), and predict the LST change in 2030. The study used satellite image data from Landsat 8 and 9 OLI to build LULC and LST maps and used the CA-ANN model to predict the LST map. The results showed that the forest land had the LST below 25°C, with the below 20°C LST area correlated negatively with the forest land area, while 20 - 25°C LST correlated positively, especially at the temperature of 22 - 25°C (R2 = 0.97). The 22 - 25°C and 30 - 35°C temperature levels (R2 = 0.76 and R2 = 0.86) correlated sharply with the crop land area. The LST levels between 30 - 40°C reflected the built-up land and bare land with the highest correlation of R2 = 0.68 and 0.88, respectively. The LST level 20 - 22°C represented the water body area (R2 = 0.87). The LULC changes had an impact on the LST change in the past 10 years in Lac Duong district. While the forest land area decreased slightly by 0.5%, the cool LST area fell considerably by 10.5% compared to 10 years ago. An almost doubling of the cropland area also led to a doubling in the 25 - 35°C LST areas. In addition, the 35 - 40°C LST level started to happen in several regions. The LST change was predicted to keep increasing in 2030. The temperature was predicted to increase by 2 - 3°C with a maximum temperature of 42°C.

ABSTRACT Cancer genomic studies have identified frequent mutations in subunits of the SWI/SNF chromatin remodeling complex including SMARCA4 in non-small cell lung cancer with a frequency of up to 33% in advanced stage disease, making it the most frequently mutated complex in lung cancer. We and others have identified SMARCA2 to be synthetic lethal to SMARCA4, indicating SMARCA2 is a high value therapeutic target. Here, we disclose the discovery and characterization of potent, selective and orally bioavailable Cereblon-based SMARCA2 PROTACs. Biochemically, YDR1 and YD54 are potent SMARCA2 degraders with an average DC 50 of 7.7nM and 3.5nM respectively in SMARCA4 mutant lung cancer cells. Phenotypically, both YDR1 and YD54 selectively inhibited growth of SMARCA4 mutant cancer cells. Further, we showed anti-tumor growth inhibitory activity of YDR1 and YD54 in SMARCA4 mutant xenograft models of lung cancer. Finally, we show that YDR1 and YD54 synergize with the KRAS G12C inhibitor sotorasib to inhibit growth of SMARCA4 and KRAS G12C co-mutant lung cancer cells. These findings provide additional evidence for the utility of single agent or combination regimens containing SMARCA2 PROTACs as synthetic lethal therapeutics against SMARCA4 mutant cancers.