Prostate cancer cells expressing prostate-specific membrane antigen (PSMA) have been targeted with RNA aptamer-small interfering (si)RNA chimeras, but therapeutic efficacy in vivo was demonstrated only with intratumoral injection. Clinical translation of this approach will require chimeras that are effective when administered systemically and are amenable to chemical synthesis. To these ends, we enhanced the silencing activity and specificity of aptamer-siRNA chimeras by incorporating modifications that enable more efficient processing of the siRNA by the cellular machinery. These included adding 2-nucleotide 3'-overhangs and optimizing the thermodynamic profile and structure of the duplex to favor processing of the siRNA guide strand. We also truncated the aptamer portion of the chimeras to facilitate large-scale chemical synthesis. The optimized chimeras resulted in pronounced regression of PSMA-expressing tumors in athymic mice after systemic administration. Anti-tumor activity was further enhanced by appending a polyethylene glycol moiety, which increased the chimeras' circulating half-life.

Cardiovascular disease is the leading cause of mortality for women in the United States. Coronary heart disease, which includes coronary atherosclerotic disease, myocardial infarction, acute coronary syndromes, and angina, is the largest subset of this mortality, with >240 000 women dying annually from the disease. Atherosclerotic coronary artery disease (CAD) is the focus of this consensus statement. Research continues to report underrecognition and underdiagnosis of CAD as contributory to high mortality rates in women. Timely and accurate diagnosis can significantly reduce CAD mortality for women; indeed, once the diagnosis is made, it does appear that current treatments are equally effective at reducing risk in both women and men. As such, noninvasive diagnostic and prognostic testing offers the potential to identify women at increased CAD risk as the basis for instituting preventive and therapeutic interventions. Nevertheless, the recent evidence-based practice program report from the Agency for Healthcare Research and Quality noted the paucity of women enrolled in diagnostic research studies. Consequently, much of the evidence supporting contemporary recommendations for noninvasive diagnostic studies in women is extrapolated from studies conducted predominantly in cohorts of middle-aged men. The majority of diagnostic and prognostic evidence in cardiac imaging in women and men has been derived from observational registries and referral populations that are affected by selection and other biases. Thus, a better understanding of the potential impact of sex differences on noninvasive cardiac testing in women may greatly improve clinical decision making. This consensus statement provides a synopsis of available evidence on the role of the exercise ECG and cardiac imaging modalities, both those in common use as well as developing technologies that may add clinical value to the diagnosis and risk assessment of the symptomatic and asymptomatic woman with suspected CAD.

Background Atherosclerosis is thought to be a disease of modern human beings and related to contemporary lifestyles. However, its prevalence before the modern era is unknown. We aimed to evaluate preindustrial populations for atherosclerosis. Methods We obtained whole body CT scans of 137 mummies from four different geographical regions or populations spanning more than 4000 years. Individuals from ancient Egypt, ancient Peru, the Ancestral Puebloans of southwest America, and the Unangan of the Aleutian Islands were imaged. Atherosclerosis was regarded as definite if a calcified plaque was seen in the wall of an artery and probable if calcifications were seen along the expected course of an artery. Findings Probable or definite atherosclerosis was noted in 47 (34%) of 137 mummies and in all four geographical populations: 29 (38%) of 76 ancient Egyptians, 13 (25%) of 51 ancient Peruvians, two (40%) of five Ancestral Puebloans, and three (60%) of five Unangan hunter gatherers (p=NS). Atherosclerosis was present in the aorta in 28 (20%) mummies, iliac or femoral arteries in 25 (18%), popliteal or tibial arteries in 25 (18%), carotid arteries in 17 (12%), and coronary arteries in six (4%). Of the five vascular beds examined, atherosclerosis was present in one to two beds in 34 (25%) mummies, in three to four beds in 11 (8%), and in all five vascular beds in two (1%). Age at time of death was positively correlated with atherosclerosis (mean age at death was 43 [SD 10] years for mummies with atherosclerosis vs 32 [15] years for those without; p<0·0001) and with the number of arterial beds involved (mean age was 32 [SD 15] years for mummies with no atherosclerosis, 42 [10] years for those with atherosclerosis in one or two beds, and 44 [8] years for those with atherosclerosis in three to five beds; p<0·0001). Interpretation Atherosclerosis was common in four preindustrial populations including preagricultural hunter-gatherers. Although commonly assumed to be a modern disease, the presence of atherosclerosis in premodern human beings raises the possibility of a more basic predisposition to the disease. Funding National Endowment for the Humanities, Paleocardiology Foundation, The National Bank of Egypt, Siemens, and St Luke's Hospital Foundation of Kansas City.

Abstract In post-industrial settings, APOE4 is associated with increased cardiovascular and neurological disease risk. However, the majority of human evolutionary history occurred in environments with higher pathogenic diversity and low cardiovascular risk. We hypothesize that in high-pathogen and energy-limited contexts, the APOE4 allele confers benefits by reducing baseline innate inflammation when uninfected, while maintaining higher lipid levels that buffer costs of immune activation during infection. Among Tsimane forager-farmers of Bolivia (N=1266), APOE4 is associated with 30% lower C-reactive protein, and higher total cholesterol and oxidized-LDL. Blood lipids were either not associated, or negatively associated with inflammatory biomarkers, except for associations of oxidized-LDL and inflammation which were limited to obese adults. Further, APOE4 carriers maintain higher levels of total and LDL cholesterol at low BMIs. These results suggest the relationship between APOE4 and lipids is likely beneficial for pathogen-driven immune responses, and unlikely to increase cardiovascular risk in an active subsistence population.