Skeletal muscle is essential for mobility, stability and whole body metabolism, and muscle loss, for instance, during sarcopenia, has profound consequences. Satellite cells (muscle stem cells) have been hypothesized, but not yet demonstrated, to contribute to muscle homeostasis and a decline in their contribution to myofibre homeostasis to play a part in sarcopenia. To test their role in muscle maintenance, we genetically labelled and ablated satellite cells in adult sedentary mice. We demonstrate via genetic lineage experiments that, even in the absence of injury, satellite cells contribute to myofibres in all adult muscles, although the extent and timing differs. However, genetic ablation experiments showed that satellite cells are not globally required to maintain myofibre cross-sectional area of uninjured adult muscle. Skeletal muscle satellite cells are muscle stem cells believed to contribute only to regenerating myofibres. Here Keefe et al. show that in adult sedentary mice satellite cells continue to fuse with uninjured myofibres, but they are not globally required for the maintenance of aging muscles.

Abstract The diaphragm is a domed muscle between the thorax and abdomen essential for breathing in mammals. Diaphragm development requires the coordinated development of muscle, connective tissue, and nerve, which are derived from different embryonic sources. Defects in diaphragm development cause the common and often lethal birth defect, Congenital Diaphragmatic Hernias (CDH). HGF/MET signaling is required for diaphragm muscularization, but the source of HGF and the specific functions of this pathway in muscle progenitors or potentially the phrenic nerve have not been explicitly tested. Using conditional mutagenesis and pharmacological inhibition of MET, we demonstrate that the pleuroperitoneal folds (PPFs), transient embryonic structures that give rise to the connective tissue, are the source of HGF critical for diaphragm muscularization and phrenic nerve primary branching. HGF not only is required for recruitment of muscle progenitors to the diaphragm, but is continuously required for maintenance and motility of the pool of progenitors to enable full muscularization. Thus, the connective tissue fibroblasts and HGF coordinately regulate diaphragm muscularization and innervation. Defects in PPF-derived HGF result in muscleless regions that are susceptible to CDH. Summary Statement Fibroblast-derived HGF signals to Met+ muscle progenitors and nerve to control the expansion of diaphragm muscle and primary branching of phrenic nerve axons - structures critical for breathing in mammals.