Quercetin, a dietary antioxidant present in fruits and vegetables, is a promising cancer chemopreventive agent that inhibits tumor promotion by inducing cell cycle arrest and promoting apoptotic cell death. In this study, we examined the biological activities of quercetin against gastric cancer. Our studies demonstrated that exposure of gastric cancer cells AGS and MKN28 to quercetin resulted in pronounced pro-apoptotic effect through activating the mitochondria pathway. Meanwhile, treatment with quercetin induced appearance of autophagic vacuoles, formation of acidic vesicular organelles (AVOs), conversion of LC3-I to LC3-II, recruitment of LC3-II to the autophagosomes as well as activation of autophagy genes, suggesting that quercetin initiates the autophagic progression in gastric cancer cells. Furthermore, either administration of autophagic inhibitor chloroquine or selective ablation of atg5 or beclin 1 using small interfering RNA (siRNA) could augment quercetin-induced apoptotic cell death, suggesting that autophagy plays a protective role against quercetin-induced apoptosis. Moreover, functional studies revealed that quercetin activated autophagy by modulation of Akt-mTOR signaling and hypoxia-induced factor 1α (HIF-1α) signaling. Finally, a xenograft model provided additional evidence for occurrence of quercetin-induced apoptosis and autophagy in vivo. Together, our studies provided new insights regarding the biological and anti-proliferative activities of quercetin against gastric cancer, and may contribute to rational utility and pharmacological study of quercetin in future anti-cancer research.

Breast cancer is the most common cancer among women worldwide, yet successful treatment remains a clinical challenge. Ivermectin, a broad-spectrum antiparasitic drug, has recently been characterized as a potential anticancer agent due to observed antitumor effects. However, the molecular mechanisms involved remain poorly understood. Here, we report a role for ivermectin in breast cancer suppression by activating cytostatic autophagy both in vitro and in vivo Mechanistically, ivermectin-induced autophagy in breast cancer cells is associated with decreased P21-activated kinase 1 (PAK1) expression via the ubiquitination-mediated degradation pathway. The inhibition of PAK1 decreases the phosphorylation level of Akt, resulting in the blockade of the Akt/mTOR signaling pathway. In breast cancer xenografts, the ivermectin-induced cytostatic autophagy leads to suppression of tumor growth. Together, our results provide a molecular basis for the use of ivermectin to inhibit the proliferation of breast cancer cells and indicate that ivermectin is a potential option for the treatment of breast cancer. Cancer Res; 76(15); 4457-69. ©2016 AACR.

Cancer cells reprogram their copper metabolism to adapt to adverse microenvironments, such as oxidative stress. The copper chelator elesclomol has been reported to have considerable anticancer efficacy, but the underlying mechanisms remain largely unknown. In this study, we found that elesclomol-mediated copper overload inhibits colorectal cancer (CRC) both in vitro and in vivo. Elesclomol alone promotes the degradation of the copper transporter copper-transporting ATPase 1 (ATP7A), which retards the proliferation of CRC cells. This property distinguishes it from several other copper chelators. Combinational treatment of elesclomol and copper leads to copper retention within mitochondria due to ATP7A loss, leading to reactive oxygen species accumulation, which in turn promotes the degradation of SLC7A11, thus further enhancing oxidative stress and consequent ferroptosis in CRC cells. This effect accounts for the robust antitumour activity of elesclomol against CRC, which can be reversed by the administration of antioxidants and ferroptosis inhibitors, as well as the overexpression of ATP7A. In summary, our findings indicate that elesclomol-induced copper chelation inhibits CRC by targeting ATP7A and regulating ferroptosis.

Abstract Extracellular vesicles (EVs) play a crucial role in triggering tumour‐aggressive behaviours. However, the energetic process by which tumour cells produce EVs remains poorly understood. Here, we demonstrate the involvement of β ‐hexosaminidase B (HEXB) in mediating EV release in response to oxidative stress, thereby promoting the development of hepatocellular carcinoma (HCC). Mechanistically, reactive oxygen species (ROS) stimulate the nuclear translocation of transcription factor EB (TFEB), leading to the upregulation of both HEXB and its antisense lncRNA HEXB‐AS. HEXB‐AS can bind HEXB to form a protein/RNA complex, which elevates the protein stability of HEXB. The stabilized HEXB interacts with lysosome‐associated membrane glycoprotein 1 (LAMP1), disrupting lysosome‐multivesicular body (MVB) fusion, which protects EVs from degradation. Knockdown of HEXB efficiently inhibits EV release and curbs HCC growth both in vitro and in vivo. Moreover, targeting HEXB by M‐31850 significantly inhibits HCC growth, especially when combined with GW4869, an inhibitor of exosome release. Our results underscore the critical role of HEXB as a modulator that promotes EV release during HCC development.

Abstract Cancer metastasis poses significant challenges in current clinical therapy. Osthole (OST) has demonstrated efficacy in treating cervical cancer and inhibiting metastasis. Despite these positive results, its limited solubility, poor oral absorption, low bioavailability, and photosensitivity hinder its clinical application. To address this limitation, a glutathione (GSH)‐responded nano‐herb delivery system (HA/MOS@OST&L‐Arg nanoparticles, HMOA NPs) is devised for the targeted delivery of OST with cascade‐activatable nitric oxide (NO) release. The HMOA NPs system is engineered utilizing enhanced permeability and retention (EPR) effects and active targeting mediated by hyaluronic acid (HA) binding to glycoprotein CD44. The cargoes, including OST and L‐Arginine (L‐Arg), are released rapidly due to the degradation of GSH‐responsive mesoporous organic silica (MOS). Then abundant reactive oxygen species (ROS) are produced from OST in the presence of high concentrations of NAD(P)H quinone oxidoreductase 1 (NQO1), resulting in the generation of NO and subsequently highly toxic peroxynitrite (ONOO − ) by catalyzing guanidine groups of L‐Arg. These ROS, NO, and ONOO − molecules have a direct impact on mitochondrial function by reducing mitochondrial membrane potential and inhibiting adenosine triphosphate (ATP) production, thereby promoting increased apoptosis and inhibiting metastasis. Overall, the results indicated that HMOA NPs has great potential as a promising alternative for the clinical treatment of cervical cancer.

Abstract As the mainstay modality for many malignancies, particularly inoperable solid tumors such as nasopharyngeal carcinoma (NPC), ionizing radiation (IR) induces a variety of lesions in genomic DNA, evoking a multipronged DNA damage response to interrupt many cellular processes including transcription. The turbulence in transcription, depending on the nature of DNA lesions, encompasses local blockage of RNA polymerase II (RNAPII) near the damage sites, as well as a less understood genome-wide alteration. How the transcriptional change influences the effectiveness of radiotherapy remains unclear. Using a panel of NPC and lung cancer cell lines, we observe increased phosphorylation at serine 5 (pS5) of the RNAPII after IR, indicating an accumulation of paused RNAPII. Remarkably, a similar increase of pS5 is seen in IR-resistant cells. ChIP-seq analysis of RNAPII distribution confirms this increased pausing both in IR-treated and IR-resistant NPC cells, notably on genes involved in radiation response and cell cycle. Accordingly, many of these genes show downregulated transcripts abundance in IR-resistant cells, and individual knockdown some of them such as TP53 and NEK7 endows NPC cells with varying degrees of IR-resistance. Decreasing pS5 of RNAPII and hence tuning down transcriptional pausing by inhibiting CDK7 reverses IR-resistance both in cell culture and xenograft models. Our results therefore uncover an unexpected link between elevated transcriptional pausing and IR-resistance. Given the recurrent NPC tissues display a steady increase in pS5 compared to the paired primary tissues, we suggest that CDK7 inhibitors can be used in combination with radiotherapy to increase sensitivity and thwart resistance.