Purpose To compare the quality of life (QoL) of patients receiving oxaliplatin, irinotecan, fluorouracil, and leucovorin (FOLFIRINOX) or gemcitabine as first-line chemotherapy and to assess whether pretreatment QoL predicts survival in patients with metastatic pancreatic cancer. Patients and Methods Three hundred forty-two patients with performance status 0 or 1 were randomly assigned to receive FOLFIRINOX (oxaliplatin, 85 mg/m 2 ; irinotecan, 180 mg/m 2 ; leucovorin, 400 mg/m 2 ; and fluorouracil, 400 mg/m 2 bolus followed by 2,400 mg/m 2 46-hour continuous infusion, once every 2 weeks) or gemcitabine 1,000 mg/m 2 weekly for 7 of 8 weeks and then weekly for 3 of 4 weeks. QoL was assessed using European Organisation for the Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire C30 every 2 weeks. Results Improvement in global health status (GHS; P < .001) was observed in the FOLFIRINOX arm and improvement in emotional functioning (P < .001) was observed in both arms, along with a decrease in pain, insomnia, anorexia, and constipation in both arms. A significant increase in diarrhea was observed in the FOLFIRINOX arm during the first 2 months of chemotherapy. Time until definitive deterioration ≥ 20 points was significantly longer for FOLFIRINOX compared with gemcitabine for GHS, physical, role, cognitive, and social functioning, and six symptom domains (fatigue, nausea/vomiting, pain, dyspnea, anorexia, and constipation). Physical functioning, constipation, and dyspnea were independent significant prognostic factors for survival with treatment arm, age older than 65 years, and low serum albumin. Conclusion FOLFIRINOX significantly reduces QoL impairment compared with gemcitabine in patients with metastatic pancreatic cancer. Furthermore, baseline QoL scores improved estimation of survival probability when added to baseline clinical and demographic variables.

To develop a prognostic model in patients with germ cell tumors (GCT) who experience treatment failure with cisplatin-based first-line chemotherapy.Data from 1,984 patients with GCT who progressed after at least three cisplatin-based cycles and were treated with cisplatin-based conventional-dose or carboplatin-based high-dose salvage chemotherapy was retrospectively collected from 38 centers/groups worldwide. One thousand five hundred ninety-four (80%) of 1,984 eligible patients were randomly divided into a training set of 1,067 patients (67%) and a validation set of 527 patients (33%). Seminomas were set aside for posthoc analyses. Primary end point was the 2-year progression-free survival after salvage treatment.Overall, 990 patients (62%) relapsed and 604 patients (38%) remained relapse free. Histology, primary tumor location, response, and progression-free interval after first-line treatment, as well as levels of alpha fetoprotein, human chorionic gonadotrophin, and the presence of liver, bone, or brain metastases at salvage were identified as independent prognostic variables and used to build a prognostic model in the training set. Survival rates in the training and validation set were very similar. The estimated 2-year progression-free survival rates in patients not included in the training set was 75% in very low risk, 51% in low risk, 40% in intermediate risk, 26% in high risk, and only 6% in very high-risk patients. Due to missing values in individual variables, 69 patients could not reliably be classified into one of these categories.Prognostic variables are important in patients with GCT who experienced treatment failure with cisplatin-based first-line chemotherapy and can be used to construct a prognostic model to guide salvage strategies.

Purpose Conventional-dose chemotherapy (CDCT) and high-dose chemotherapy (HDCT) may both be successfully used as salvage treatment for patients with metastatic germ cell tumors (GCTs) who experience progression with first-line treatment. Patients and Methods Data on 1,984 patients with GCTs who experienced progression after at least three cisplatin-based cycles and were treated with either cisplatin-based CDCT or carboplatin-based HDCT chemotherapy were collected from 38 centers or groups worldwide. Of 1,984 patients, 1,594 (80%) were eligible, and among the eligible patients, 1,435 (90%) could reliably be classified into one of the following five prognostic categories based on prior prognostic classification: very low (n = 76), low (n = 257), intermediate (n = 646), high (n = 351), and very high risk (n = 105). Within each of the five categories, the progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) after CDCT and HDCT were compared using the Cox model adjusted for significant distributional differences between important variables. Results Overall, 773 patients received CDCT, and 821 patients received HDCT. Both treatment modalities were used with similar frequencies within each prognostic category. The hazard ratio for PFS was 0.44 (95% CI, 0.39 to 0.51) stratified on prognostic category, and the hazard ratio for OS was 0.65 (95% CI, 0.56 to 0.75), favoring HDCT. These results were consistent within each prognostic category except among low-risk patients, for whom similar OS was observed between the two treatment groups. Conclusion This retrospective analysis suggests a benefit from HDCT given as intensification of first salvage treatment in male patients with GCTs and emphasizes the need for another prospective randomized trial comparing CDCT to HDCT in this patient population.

Abstract To our knowledge, this is the first comprehensive study on the influence of several pre-analytical and demographic parameters that could be a source of variability in the quantification of nuclear and mitochondrial circulating DNA (NcirDNA and McirDNA). We report data from a total of 222 subjects, 104 healthy individuals and 118 metastatic colorectal cancer (mCRC) patients. Approximately 50,000 and 3,000-fold more mitochondrial than nuclear genome copies were found in the plasma of healthy individuals and mCRC patients, respectively. In healthy individuals, NcirDNA concentration was statistically influenced by age ( p = 0.009 ) and gender ( p = 0.048 ). Multivariate analysis with logistic regression specified that age over 47 years-old was predictive to have higher NcirDNA concentration (OR = 2.41; p = 0.033 ). McirDNA concentration was independent of age and gender in healthy individuals. In mCRC patients, NcirDNA and McirDNA levels were independent of age, gender, delay between food intake and blood collection, and plasma aspect, either with univariate or multivariate analysis. Nonetheless, ad hoc study suggested that menopause and blood collection time might have tendency to influence cirDNA quantification. In addition, high significant statistical differences were found between mCRC patients and healthy individuals for NcirDNA ( p < 0.0001 ), McirDNA ( p < 0.0001 ) and McirDNA/NcirDNA ratio ( p < 0.0001 ). NcirDNA and McirDNA levels do not vary in the same way with regards to cancer vs healthy status, pre-analytical and demographic factors.

Abstract Background The Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) are often inadequate for the early assessment of the response to cancer therapy, particularly bevacizumab-based chemotherapy. In a first cohort of patients with colorectal cancer liver metastases (CRLM), we showed that variations of the tumor-to-liver density (TTLD) ratio and modified size-based criteria determined using computed tomography (CT) data at the first restaging were better prognostic criteria than the RECIST. The aims of this study were to confirm the relevance of these radiological biomarkers as early predictors of the long-term clinical outcome and to assess their correlation with contrast-enhanced ultrasound (CEUS) parameters in a new patient cohort. Methods In this post-hoc study of the multicenter STIC-AVASTIN trial, we retrospectively reviewed CT data of patients with CRLM treated with bevacizumab-based regimens. We determined the size, density and TTLD ratio of target liver lesions at baseline and at the first restaging and also performed a morphologic evaluation according to the MD Anderson criteria. We assessed the correlation of these parameters with progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) using the log-rank test and a Cox proportional hazard model. We also examined the association between TTLD ratio and quantitative CEUS parameters. Results This analysis concerned 79 of the 137 patients included in the STIC-AVASTIN trial. PFS and OS were significantly longer in patients with tumor size reduction > 15% at first restaging, but were not correlated with TTLD ratio variations. However, PFS was longer in patients with TTLD ratio > 0.6 at baseline and first restaging than in those who did not reach this threshold. In the multivariate analysis, only baseline TTLD ratio > 0.6 was a significant survival predictor. TTLD ratio > 0.6 was associated with improved perfusion parameters. Conclusions Although TTLD ratio variations did not correlate with the long-term clinical outcomes, TTLD absolute values remained a good predictor of survival at baseline and first restaging, and may reflect tumor microvascular features that might influence bevacizumab-based treatment efficiency. Trial registration NCT00489697, registration number of the STIC-AVASTIN trial.

Abstract Purpose Triple-negative breast cancer (TNBC) is the most aggressive breast cancer subtype and lacks specific targeted therapeutics. The current mechanistic evidence from cell-based studies suggests that the matricellular protein SPARC has a tumor-promoting role in TNBC; however, data on the clinical relevance of SPARC expression/secretion by tumor and stromal cells in TNBC are limited. Experimental Design This study analyzed the prognostic value of tumor and stromal cell SPARC expression in a large series of 148 patients with non-metastatic TNBC and long follow-up (median: 5.4 years). Fibrosis, tumor-associated macrophage (TAM) infiltration, tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) density, PD-L1 and PD-1 expression were assessed. Tumor and stromal cell SPARC expression was studied by immunofluorescence, western blotting, and meta-analysis of published single-cell mRNA sequencing data. The biological role of fibroblast-secreted SPARC was analyzed using cell adhesion, wound healing, Transwell-based motility and invasion, and tumor spheroid assays. Results SPARC expression was detected in cancer cells (42.4%), cancer-associated fibroblasts (CAFs) (88.1%), TAMs (77.1%), endothelial cells (75.2%), and TILs (9.8%). Recurrence-free survival was significantly lower in patients with SPARC-expressing CAFs. SPARC expression in CAFs was an independent prognostic factor in multivariate analysis. Tumor and stromal cell SPARC expression was observed in TNBC cytosols, patient-derived xenografts, and cell lines. SPARC was expressed by different CAF subsets, including myofibroblasts and inflammatory CAFs. Fibroblast-secreted SPARC inhibited TNBC cell adhesion and stimulated their migration and invasion. Conclusions SPARC expression in CAFs is an independent predictor of recurrence-free survival in TNBC. Patients with SPARC-expressing CAFs could be eligible for anti-SPARC-targeted therapy. Statement of translational relevance Here, we identified a subgroup of patients with triple-negative breast cancer (TNBC) with worse prognosis and eligible for therapies that target extracellular matrix proteins in the tumor stroma. Specifically, we found that expression of the matricellular protein SPARC in cancer-associated fibroblasts (CAFs) is an independent prognostic marker of poor outcome in TNBC. Furthermore, we showed that in TNBC, SPARC is expressed by different CAF subpopulations, including myofibroblasts and inflammatory fibroblasts that are involved/associated with many tumor-related processes. We then found that SPARC secreted by fibroblasts has a pro-tumor-promoting role by inhibiting TNBC cell adhesion and stimulating their motility and invasiveness. Overall, our results support the need to consider SPARC expressed/secreted by CAFs as a novel therapeutic target in TNBC in the context of treatments to modulate the tumor stroma.