Apoptotic endothelial cells release microRNA-containing microvesicles to modulate the responses of neighboring cells and reduce atherosclerosis in mice.

Atherosclerosis, a hyperlipidemia-induced chronic inflammatory process of the arterial wall, develops preferentially at sites where disturbed laminar flow compromises endothelial cell (EC) function. Here we show that endothelial miR-126-5p maintains a proliferative reserve in ECs through suppression of the Notch1 inhibitor delta-like 1 homolog (Dlk1) and thereby prevents atherosclerotic lesion formation. Endothelial recovery after denudation was impaired in Mir126(-/-) mice because lack of miR-126-5p, but not miR-126-3p, reduced EC proliferation by derepressing Dlk1. At nonpredilection sites, high miR-126-5p levels in endothelial cells confer a proliferative reserve that compensates for the antiproliferative effects of hyperlipidemia, such that atherosclerosis was exacerbated in Mir126(-/-) mice. In contrast, downregulation of miR-126-5p by disturbed flow abrogated EC proliferation at predilection sites in response to hyperlipidemic stress through upregulation of Dlk1 expression. Administration of miR-126-5p rescued EC proliferation at predilection sites and limited atherosclerosis, introducing a potential therapeutic approach.

Macrophages in atherosclerotic plaques drive inflammatory responses, degrade lipoproteins, and phagocytose dead cells. MicroRNAs (miRs) control the differentiation and activity of macrophages by regulating the signaling of key transcription factors. However, the functional role of macrophage-related miRs in the immune response during atherogenesis is unknown. Here, we report that miR-155 is specifically expressed in atherosclerotic plaques and proinflammatory macrophages, where it was induced by treatment with mildly oxidized LDL (moxLDL) and IFN-γ. Leukocyte-specific Mir155 deficiency reduced plaque size and number of lesional macrophages after partial carotid ligation in atherosclerotic (Apoe–/–) mice. In macrophages stimulated with moxLDL/IFN-γ in vitro, and in lesional macrophages, loss of Mir155 reduced the expression of the chemokine CCL2, which promotes the recruitment of monocytes to atherosclerotic plaques. Additionally, we found that miR-155 directly repressed expression of BCL6, a transcription factor that attenuates proinflammatory NF-κB signaling. Silencing of Bcl6 in mice harboring Mir155–/– macrophages enhanced plaque formation and CCL2 expression. Taken together, these data demonstrated that miR-155 plays a key role in atherogenic programming of macrophages to sustain and enhance vascular inflammation.

Abstract Portal hypertension develops in patients with advanced chronic liver diseases (CLD), especially cirrhosis and is associated with complications, such as gastrointestinal bleeding and ascites resulting in high mortality. The transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS) is a treatment option for portal hypertension, aiming to decrease portal venous pressure by establishing an artificial passage for blood from the gastrointestinal tract to the liver vein. This study focuses on the differences in the molecular composition of plasma samples from patients with portal hypertension before and after TIPS intervention to identify and characterise potential mediators influencing gut-liver cross-talk. The plasma of 23 patients displaying advanced CLD with portal hypertension was collected from peripheral veins before and after TIPS treatment and analysed using a well-established non-targeted chromatography-mass spectrometric (LC-MS) approach. Sialomucin core protein 24(CD164)(160–180), meckelin(99-118), Histone-lysine N-methyltransferase(MLL3)(3019-3045) and transient receptor potential cation channel subfamily V member 5(TRPV5)(614-630) were identified to be downregulated after the TIPS treatment. In addition, the metabolites 3-carboxy-4-methyl-5-propyl-2-furanpropionic acid (CMPF), uric acid, dopamine, homoarginine, leucylproline and 5-methyluridine were significantly decreased after TIPS, whereas one yet unidentified low molecular-weight metabolite showed an increase after the medical procedure. In conclusion, these substances are novel potential biomarkers for portal hypertension in patients with CLD, with mechanistic clues of involvement in regulating pathological gut-liver cross-talk.

Chronic hemodialysis patients exhibit an excessive cardiovascular risk and a marked increase in both thromboembolism and bleeding episodes. Factor XI inhibition may provide anticoagulation, with a low risk of bleeding, and several factor XI inhibitors, including fesomersen, an antisense oligonucleotide, are under development. Recently, a phase 2 study of fesomersen showed a good safety profile in chronic hemodialysis patients and suggested that clotting rates of the arteriovenous fistula and the dialysis circuit are lower.

Abstract Background/Introduction Hypertension is a worldwide health problem and treatment options in low-income countries are still limited. This results in high mortality. Therefore, the availability of drugs that are affordable and accessible to patients in low-income countries is still an urgent need. Angiotensin II, one of the essential vasoconstrictive peptides in the human organism, is post-translationally modified to pyruvamide-angiotensin II by pyridoxal-5’-phosphate. Pyridoxal-5’-phosphate is a less expensive vitamin B6 derivative and therefore could be a novel, cost-effective drug for the treatment of hypertension. Purpose We analysed the impact of post-translational modification of angiotensin II to pyruvamide-angiotensin II by pyridoxal-5’-phosphate on blood pressure. Methods The post-translational modification of angiotensin II to pyruvamide-angiotensin II by pyridoxal-5’-phosphate was investigated in vitro by mass spectrometry. Calcium ion influx into vascular smooth muscle cells treated with angiotensin II or pyruvamide-angiotensin II, respectively, was also investigated in vitro. In ex vivo experiments, the vasoconstrictive effect of angiotensin II and pyruvamide-angiotensin II, respectively, was analysed by using the bioassay of the isolated perfused rat kidneys. Furthermore, angiotensin II and pyruvamide-angiotensin II were investigated in in vivo experiments. Both Wistar Kyoto rats and spontaneously hypertensive rats were treated with pyridoxal-5’-phosphate by using mini-osmotic pumps and the blood pressure was measured time-dependently. Results Calcium ion influx in vascular smooth muscle cells after stimulation with pyruvamide-angiotensin II was lower compared to angiotensin II. Perfusion pressure of isolated perfused rat kidney increased less by pyruvamide-angiotensin II than by angiotensin II. Furthermore, the systolic and diastolic blood pressure of SHR treated with PLP decreased to physiological levels after three days of treatment (syst./diast.: 171 ± 1 / 139 ± 5 mmHg vs. 129 ± 1 / 98 ± 2 mmHg; p<0.0001). The blood pressure of WKY rats treated with Ang II increased to hypertensive values after three days of treatment, while the blood pressure of WKY rats treated with Ang II and PLP is within the physiological range (syst./diast.: 167 ± 1 / 133 ± 3 mmHg vs. 129 ± 1 / 99 ± 2 mmHg; p<0.0001). Conclusions Pyridoxal-5’-phosphate significantly decreased rat blood pressure and might be a cost-effective drug for hypertension treatment. Respectively, an increased pyridoxal-5’-phosphate intake recommendation in the form of vitamin B6 intake might have a decreasing effect on blood pressure in the hypertensive population.

Abstract Atherosclerosis is a lipid-triggered chronic inflammatory condition of our arteries and the main underlying pathology of myocardial infarction and stroke. Pathogenesis is age-dependent, but the mechanistic links between disease progression, age, and atherogenic cytokines and chemokines are incompletely understood. Here, we studied the chemokine-like inflammatory cytokine macrophage migration inhibitory factor (MIF) in atherogenic Apoe − / − mice across different stages of aging and cholesterol-rich high-fat diet (HFD). MIF promotes atherosclerosis by mediating atherogenic monocyte and T-cell recruitment, amplifying lesional inflammation, and suppressing atheroprotective B-cell responses. However, age-related links between atherogenesis and MIF and its role in advanced atherosclerosis in aged mice have not been systematically explored. We compared effects of global Mif -gene deficiency in 30-, 42-, and 48-week-old Apoe − / − mice on HFD for 24, 36, or 42 weeks, respectively, and in 52-week-old mice on a 6-week HFD. While a regio-specific atheroprotective phenotype of Mif- deficiency was observed in the 30/24-week-old group, atheroprotection was not detected in the 48/42- and 52/6-week-old groups, suggesting that atheroprotection afforded by global Mif -gene deletion differs across aging stages and atherogenic diet duration. We identify a combination of mechanisms that could explain this phenotype: i) Mif -deficiency promotes lesional Trem2 + macrophage numbers in younger but not aged mice; ii) Mif -deficiency favors formation of lymphocyte-rich stage-I/II ATLOs in younger mice but ATLO numbers equalize with those in Apoe − / − controls in the older mice; and iii) plasma anti-oxLDL-IgM antibody levels are decreased in aged Mif -deficient mice. Of note, these three markers (Trem2 + macrophages, ATLOs, anti-oxLDL-IgM antibodies) have been previously linked to atheroprotection. Together, our study thus suggests that regio-specific atheroprotection due to global Mif -gene deficiency in atherogenic Apoe − / − mice is lost upon advanced aging and identifies mechanisms that could explain this phenotype shift. These observations may have implications for translational MIF- directed strategies.