Glioblastoma multiforme (GBM), a WHO grade IV malignant glioma, is the most common and lethal primary brain tumor in adults; few treatments are available. Median survival rates range from 12-15 months. The biological characteristics of this tumor are exemplified by prominent proliferation, active invasiveness, and rich angiogenesis. This is mainly due to highly deregulated signaling pathways in the tumor. Studies of these signaling pathways have greatly increased our understanding of the biology and clinical behavior of GBM. An integrated view of signal transduction will provide a more useful approach in designing novel therapies for this devastating disease. In this review, we summarize the current understanding of GBM signaling pathways with a focus on potential molecular targets for anti-signaling molecular therapies.

Abstract We determined the associations of follow-up blood pressure (BP) after stroke as a time-dependent covariate with the risk of subsequent ischemic stroke, as well as those of BP levels with the difference in the impact of long-term clopidogrel or aspirin monotherapy versus additional cilostazol medication on secondary stroke prevention. In a sub-analysis of a randomized controlled trial (CSPS.com), patients between 8 and 180 days after stroke onset were randomly assigned to receive aspirin or clopidogrel alone, or a combination of cilostazol with aspirin or clopidogrel. The percent changes, differences, and raw values of follow-up BP were examined. The primary efficacy outcome was the first recurrence of ischemic stroke. In a total of 1657 patients (69.5 ± 9.3 years, female 29.1%) with median 1.5-year follow-up, ischemic stroke recurred in 74 patients. The adjusted hazard ratio for ischemic stroke of a 10% systolic BP (SBP) increase from baseline was 1.19 (95% CI 1.03–1.36), that of a 10 mmHg SBP increase was 1.14 (1.03–1.28), and that of SBP as the raw value with the baseline SBP as a fixed (time-independent) covariate was 1.14 (1.00–1.31). Such significant associations were not observed in diastolic BP-derived variables. The estimated adjusted hazard ratio curves for the outcome showed the benefit of dual therapy over a wide SBP range between ≈120 and ≈165 mmHg uniformly. Lower long-term SBP levels after ischemic stroke were associated with a lower risk of subsequent ischemic events. The efficacy of dual antiplatelet therapy including cilostazol for secondary stroke prevention was evident over a wide SBP range.

Abstract Damage to the posterior language area (PLA), or Wernicke's area causes cortical reorganization in the corresponding regions of the contralateral hemisphere. However, the details of reorganization within the ipsilateral hemisphere are not fully understood. In this context, direct electrical stimulation during awake surgery can provide valuable opportunities to investigate neuromodulation of the human brain in vivo, which is difficult through the non‐invasive approaches. Thus, in this study, we aimed to investigate the characteristics of the cortical reorganization of the PLA within the ipsilateral hemisphere. Sixty‐two patients with left hemispheric gliomas were divided into groups depending on whether the lesion extended to the PLA. All patients underwent direct cortical stimulation with a picture‐naming task. We further performed functional connectivity analyses using resting‐state functional magnetic resonance imaging (MRI) in a subset of patients and calculated betweenness centrality, an index of the network importance of brain areas. During direct cortical stimulation, the regions showing positive (impaired) responses in the non‐PLA group were localized mainly in the posterior superior temporal gyrus (pSTG), whereas those in the PLA group were widely distributed from the pSTG to the posterior supramarginal gyrus (pSMG). Notably, the percentage of positive responses in the pSMG was significantly higher in the PLA group (47%) than in the non‐PLA group (8%). In network analyses of functional connectivity, the pSMG was identified as a hub region with high betweenness centrality in both the groups. These findings suggest that the language area can spread beyond the PLA to the pSMG, a hub region, in patients with lesion progression to the pSTG. The change in the pattern of the language area may be a compensatory mechanism to maintain efficient brain networks.

Abstract Glioma stem cells (GSCs) contribute to the pathogenesis of glioblastoma, the most malignant form of glioma. The implication and underlying mechanisms of SMAD specific E3 ubiquitin protein ligase 2 (SMURF2) on the GSC phenotypes remain unknown. We previously demonstrated that SMURF2 phosphorylation at Thr 249 (SMURF2 Thr249 ) activates its E3 ubiquitin ligase activity. Here, we demonstrate that SMURF2 Thr249 phosphorylation plays an essential role in maintaining GSC stemness and tumorigenicity. SMURF2 silencing augmented the self-renewal potential and tumorgenicity of patient-derived GSCs. The SMURF2 Thr249 phosphorylation level was low in human glioblastoma pathology specimens. Introduction of the SMURF2 T249A mutant resulted in increased stemness and tumorgenicity of GSCs, recapitulating the SMURF2 silencing. Moreover, the inactivation of SMURF2 Thr249 phosphorylation increases TGF-β receptor (TGFBR) protein stability. Indeed, TGFBR1 knockdown markedly counteracted the GSC phenotypes by SMURF2 T249A mutant. These findings highlight the importance of SMURF2 Thr249 phosphorylation in maintaining GSC phenotypes, thereby demonstrating a potential target for GSC-directed therapy.

The EF-14 clinical trial demonstrated the safety and efficacy of tumor-treating fields (TTFields) for newly diagnosed glioblastoma. This study aimed to clarify the current status, safety, and efficacy of TTFields in Japanese patients who meet the EF-14 inclusion criteria.

The functional significance of the morphological and genetic changes that occurred in the brain during evolution is not fully understood. Here we show the relationships between evolutionary changes of the brain and glymphatic circulation. We establish a mathematical model to simulate glymphatic circulation in the cerebral hemispheres, and our results show that cortical neurons accumulate in areas of the cerebral hemispheres where glymphatic circulation is highly efficient. We also find that cortical folds markedly enhance the efficiency of glymphatic circulation in the cerebral hemispheres. Furthermore, our in vivo study using ferrets reveals sulcus-dominant cerebrospinal fluid (CSF) influx, which enhances the efficiency of glymphatic circulation in the enlarged cerebral hemispheres of gyrencephalic brains. Sulcus-dominant CSF influx is mediated by preferential expression of aquaporin-4 in sulcal regions, and similar expression patterns of aquaporin-4 are also found in human cerebral hemispheres. These results indicate that evolutionary changes in the cerebral hemispheres are related to improved efficiency of glymphatic circulation. It seems plausible that the efficiency of glymphatic circulation is an important factor determining the evolutionary trajectory of the cerebral hemispheres. The functional consequences of the brain changes during evolution remain unclear. Here, the authors use mathematical modeling and experimental validation to demonstrate a relationship between evolutionary brain changes and glymphatic circulation.

Abstract OBJECTIVES 80 % of meningioma are benign and are classified as WHO grade 1. However, meningioma frequently adheres to surrounding brain and make tumor detach difficult during surgery. This study retrospectively analyzed the adhesion of meningioma to the brain based on preoperative MR images and operative findings. METHODS We retrospectively reviewed 238 tumor planes of 60 supratentorial meningioma cases with WHO grade 1 (parasagittal: 15, convexity: 20, falcine: 7, sphenoidal ridge 13 and frontal base 5) underwent surgical treatment. The tumor adhesion to the surrounding brain was defined during surgery as the rupture of arachnoid membrane or leaving tumor capsule due to tight adhesion. The location of MRI image was identified during surgery and verified reference to operation video postoperatively. We assessed following items, tumor diameter, T2 hyper rim, T1 hypo rim, FLAIR hypo rim and brain edema of surrounding tumor. We performed univariate analysis for each item with and without adhesion, and extracted predictors for tumor adhesion by logistic regression analysis. RESULTS We confirmed 127 tumor planes without adhesion and 111 tumor planes adhered to surrounding brain. The cutoff value obtained from the ROC curve for tumor adhesion and tumor diameter was 2.3 cm. In univariate analysis, tumor diameter ≧ 2.3 cm, T2 hyper rim, T1 hypo rim, FLAIR hypo rim and brain edema of surrounding tumor were significantly associated with adhesion. In logistic regression analysis, tumor diameter ≧ 2.3 cm (odds ratio (OR) 2.7, P = 0.02), T2 hyper rim (OR 0.04, P < 0.001), and brain edema of surrounding tumor (OR 25, P < 0.001) were significantly independent predictive factors for tumor adhesion. CONCLUSION Meningioma adhesion to surrounding brain might be predicted by tumor diameter ≧2.3 cm, T2 hyper rim, and brain edema of surrounding tumor.

Background: Cavernous sinus meningiomas are rare, and radiotherapy is considered because the risk of postoperative complications is high. Radiotherapy is useful for short-term control of meningiomas, but hydrocephalus may appear as a long-term complication. Case Description: A 71-year-old male patient suffered from a cavernous sinus meningioma with orbital involvement and communicating hydrocephalus. Radiotherapy was administered thrice due to tumor progression. Right intraorbital meningioma increased markedly, and right eye bulging and visual deterioration were aggravating. Tumor removal with orbital exenteration was performed to prevent left visual impairment due to tumor progression. The pathology was atypical meningioma (WHO grade 2). Postoperative cerebrospinal fluid (CSF) leakage from the right orbit, so-called oculorrhea, was difficult to repair due to hydrocephalus, requiring eyelid sutures and a lumboperitoneal shunt. The tumor never developed into the opposite cavernous sinus. Conclusion: Radiation-induced hydrocephalus can lead to intractable postoperative CSF leakage from orbit after tumor removal with orbital exenteration and require surgery. In these cases, hydrocephalus treatment may lead to a cure for intractable CSF oculorrhea.

Background Motor evoked potential (MEP) monitoring is a commonly employed method in neurosurgery to prevent postoperative motor dysfunction. However, it has low prediction accuracy for postoperative paralysis. This study aimed to develop a decision tree (DT) model for predicting postoperative motor function using MEP monitoring data. Methodology In this retrospective cohort study, we used datasets, comprising 14 variables including MEP amplitudes, obtained from 125 patients who underwent brain tumor resection with intraoperative MEP monitoring at our hospital. Prediction models were developed using DT and receiver operating characteristic (ROC) curve analyses. Model performance was assessed for accuracy, sensitivity, specificity, kappa (