Objectives To estimate 10 year decline in cognitive function from longitudinal data in a middle aged cohort and to examine whether age cohorts can be compared with cross sectional data to infer the effect of age on cognitive decline. Design Prospective cohort study. At study inception in 1985-8, there were 10 308 participants, representing a recruitment rate of 73%. Setting Civil service departments in London, United Kingdom. Participants 5198 men and 2192 women, aged 45-70 at the beginning of cognitive testing in 1997-9. Main outcome measure Tests of memory, reasoning, vocabulary, and phonemic and semantic fluency, assessed three times over 10 years. Results All cognitive scores, except vocabulary, declined in all five age categories (age 45-49, 50-54, 55-59, 60-64, and 65-70 at baseline), with evidence of faster decline in older people. In men, the 10 year decline, shown as change/range of test×100, in reasoning was −3.6% (95% confidence interval −4.1% to −3.0%) in those aged 45-49 at baseline and −9.6% (−10.6% to −8.6%) in those aged 65-70. In women, the corresponding decline was −3.6% (−4.6% to −2.7%) and −7.4% (−9.1% to −5.7%). Comparisons of longitudinal and cross sectional effects of age suggest that the latter overestimate decline in women because of cohort differences in education. For example, in women aged 45-49 the longitudinal analysis showed reasoning to have declined by −3.6% (−4.5% to −2.8%) but the cross sectional effects suggested a decline of −11.4% (−14.0% to −8.9%). Conclusions Cognitive decline is already evident in middle age (age 45-49).

Importance

 Neuropsychiatric symptoms, depressive symptoms in particular, are common in patients with dementia but whether depressive symptoms in adulthood increases the risk for dementia remains the subject of debate. 

Objective

 To characterize the trajectory of depressive symptoms over 28 years prior to dementia diagnosis to determine whether depressive symptoms carry risk for dementia. 

Design, Setting, and Participants

 Up to 10 308 persons, aged 35 to 55 years, were recruited to the Whitehall II cohort study in 1985, with the end of follow-up in 2015. Data analysis for this study in a UK general community was conducted from October to December 2016. 

Exposures

 Depressive symptoms assessed on 9 occasions between 1985 and 2012 using the General Health Questionnaire. 

Main Outcomes and Measures

 Incidence of dementia (n = 322) between 1985 and 2015. 

Results

 Of the 10 189 persons included in the study, 6838 were men (67%) and 3351 were women (33%). Those reporting depressive symptoms in 1985 (mean follow-up, 27 years) did not have significantly increased risk for dementia (hazard ratio [HR], 1.21; 95% CI, 0.95-1.54) in Cox regression adjusted for sociodemographic covariates, health behaviors, and chronic conditions. However, those with depressive symptoms in 2003 (mean follow-up, 11 years) had an increased risk (HR, 1.72; 95% CI, 1.21-2.44). Those with chronic/recurring depressive symptoms (≥2 of 3 occasions) in the early study phase (mean follow-up, 22 years) did not have excess risk (HR, 1.02; 95% CI, 0.72-1.44) but those with chronic/recurring symptoms in the late phase (mean follow-up, 11 years) did have higher risk for dementia (HR, 1.67; 95% CI, 1.11-2.49). Analysis of retrospective depressive trajectories over 28 years, using mixed models and a backward time scale, shows that in those with dementia, differences in depressive symptoms compared with those without dementia became apparent 11 years (difference, 0.61; 95% CI, 0.09-1.13;P = .02) before dementia diagnosis and became more than 9 times larger at the year of diagnosis (difference, 5.81; 95% CI, 4.81-6.81;P < .001). 

Conclusions and Relevance

 Depressive symptoms in the early phase of the study corresponding to midlife, even when chronic/recurring, do not increase the risk for dementia. Along with our analysis of depressive trajectories over 28 years, these results suggest that depressive symptoms are a prodromal feature of dementia or that the 2 share common causes. The findings do not support the hypothesis that depressive symptoms increase the risk for dementia.

Sleep dysregulation is a feature of dementia but it remains unclear whether sleep duration prior to old age is associated with dementia incidence. Using data from 7959 participants of the Whitehall II study, we examined the association between sleep duration and incidence of dementia (521 diagnosed cases) using a 25-year follow-up. Here we report higher dementia risk associated with a sleep duration of six hours or less at age 50 and 60, compared with a normal (7 h) sleep duration, although this was imprecisely estimated for sleep duration at age 70 (hazard ratios (HR) 1.22 (95% confidence interval 1.01-1.48), 1.37 (1.10-1.72), and 1.24 (0.98-1.57), respectively). Persistent short sleep duration at age 50, 60, and 70 compared to persistent normal sleep duration was also associated with a 30% increased dementia risk independently of sociodemographic, behavioural, cardiometabolic, and mental health factors. These findings suggest that short sleep duration in midlife is associated with an increased risk of late-onset dementia.

Abstract

 

Objective

 To test the hypotheses that physical activity in midlife is not associated with a reduced risk of dementia and that the preclinical phase of dementia is characterised by a decline in physical activity. 

Design

 Prospective cohort study with a mean follow-up of 27 years. 

Setting

 Civil service departments in London (Whitehall II study). 

Participants

 10 308 participants aged 35-55 years at study inception (1985-88). Exposures included time spent in mild, moderate to vigorous, and total physical activity assessed seven times between 1985 and 2013 and categorised as “recommended” if duration of moderate to vigorous physical activity was 2.5 hours/week or more. 

Main outcome measures

 A battery of cognitive tests was administered up to four times from 1997 to 2013, and incident dementia cases (n=329) were identified through linkage to hospital, mental health services, and mortality registers until 2015. 

Results

 Mixed effects models showed no association between physical activity and subsequent 15 year cognitive decline. Similarly, Cox regression showed no association between physical activity and risk of dementia over an average 27 year follow-up (hazard ratio in the “recommended” physical activity category 1.00, 95% confidence interval 0.80 to 1.24). For trajectories of hours/week of total, mild, and moderate to vigorous physical activity in people with dementia compared with those without dementia (all others), no differences were observed between 28 and 10 years before diagnosis of dementia. However, physical activity in people with dementia began to decline up to nine years before diagnosis (difference in moderate to vigorous physical activity −0.39 hours/week; P=0.05), and the difference became more pronounced (−1.03 hours/week; P=0.005) at diagnosis. 

Conclusion

 This study found no evidence of a neuroprotective effect of physical activity. Previous findings showing a lower risk of dementia in physically active people may be attributable to reverse causation—that is, due to a decline in physical activity levels in the preclinical phase of dementia.

Differences in morbidity and mortality between socioeconomic groups constitute one of the most consistent findings of epidemiologic research. However, research on social inequalities in health has yet to provide a comprehensive understanding of the mechanisms underlying this association. In recent analysis, we showed health behaviours, assessed longitudinally over the follow-up, to explain a major proportion of the association of socioeconomic status (SES) with mortality in the British Whitehall II study. However, whether health behaviours are equally important mediators of the SES-mortality association in different cultural settings remains unknown. In the present paper, we examine this issue in Whitehall II and another prospective European cohort, the French GAZEL study.We included 9,771 participants from the Whitehall II study and 17,760 from the GAZEL study. Over the follow-up (mean 19.5 y in Whitehall II and 16.5 y in GAZEL), health behaviours (smoking, alcohol consumption, diet, and physical activity), were assessed longitudinally. Occupation (in the main analysis), education, and income (supplementary analysis) were the markers of SES. The socioeconomic gradient in smoking was greater (p<0.001) in Whitehall II (odds ratio [OR] = 3.68, 95% confidence interval [CI] 3.11-4.36) than in GAZEL (OR = 1.33, 95% CI 1.18-1.49); this was also true for unhealthy diet (OR = 7.42, 95% CI 5.19-10.60 in Whitehall II and OR = 1.31, 95% CI 1.15-1.49 in GAZEL, p<0.001). Socioeconomic differences in mortality were similar in the two cohorts, a hazard ratio of 1.62 (95% CI 1.28-2.05) in Whitehall II and 1.94 in GAZEL (95% CI 1.58-2.39) for lowest versus highest occupational position. Health behaviours attenuated the association of SES with mortality by 75% (95% CI 44%-149%) in Whitehall II but only by 19% (95% CI 13%-29%) in GAZEL. Analysis using education and income yielded similar results.Health behaviours were strong predictors of mortality in both cohorts but their association with SES was remarkably different. Thus, health behaviours are likely to be major contributors of socioeconomic differences in health only in contexts with a marked social characterisation of health behaviours. Please see later in the article for the Editors' Summary.

The metabolically healthy obese (MHO) phenotype refers to obese individuals with a favourable metabolic profile. Its prognostic value is unclear and may depend on the health outcome being examined. We examined the association of MHO phenotype with incident cardiovascular disease (CVD) and type 2 diabetes. Body mass index and metabolic health, assessed using the Adult Treatment Panel-III (ATP-III) criteria, were assessed on 7122 participants (69.7% men) from the Whitehall II study, aged 39–63 years in 1991–93. Incident CVD (coronary heart disease or stroke) and type 2 diabetes were ascertained from medical screenings (every 5 years), hospital data, and registry linkage until 2009. A total of 657 individuals (9.2% of the cohort) were obese and 42.5% of these were classified as MHO in 1991–93. Over the median follow-up of 17.4 years, there were 828 incident cases of CVD and 798 incident cases of type 2 diabetes. Compared with metabolically healthy normal weight individuals, MHO subjects were at increased risk for CVD (HR = 1.97, 95% CI: 1.38–2.80) and type 2 diabetes (3.25, 95% CI: 2.32–4.54). There was excess risk in metabolically unhealthy obese compared with MHO for type 2 diabetes (1.98, 95% CI: 1.39–2.83) but not CVD (1.23, 95% CI: 0.81–1.87). Treating all measures as time varying covariates produced similar findings. For type 2 diabetes, the MHO phenotype is associated with lower risk than the metabolically unhealthy obese, but for CVD the risk is as elevated in both obesity phenotypes.

We examined whether obesity at ages 50, 60, and 70 years is associated with subsequent dementia. Changes in body mass index (BMI) for more than 28 years before dementia diagnosis were compared with changes in BMI in those free of dementia.A total of 10,308 adults (33% women) aged 35 to 55 years in 1985 were followed up until 2015. BMI was assessed six times and 329 cases of dementia were recorded.Obesity (BMI ≥30 kg/m2) at age 50 years (hazard ratio = 1.93; 1.35-2.75) but not at 60 or 70 years was associated with risk of dementia. Trajectories of BMI differed in those with dementia compared with all others (P < .0001) or to matched control subjects (P < .0001) such that BMI in dementia cases was higher from 28 years (P = .001) to 16 years (P = .05) and lower starting 8 years before diagnosis.Obesity in midlife and weight loss in the preclinical phase characterizes dementia; the current obesity epidemic may affect future dementia rates.

To assess the association of a "metabolically healthy obese" phenotype with mortality using five definitions of metabolic health.Adults (n = 5,269; 71.7% men) aged 39-62 years in 1991 through 1993 provided data on BMI and metabolic health, defined using data from the Adult Treatment Panel-III (ATP-III); criteria from two studies; and the Matsuda and homeostasis model assessment (HOMA) indices. Cross-classification of BMI categories and metabolic status (healthy/unhealthy) created six groups. Cox proportional hazards regression models were used to analyze associations with all-cause and cardiovascular disease (CVD) mortality during a median follow-up of 17.7 years.A total of 638 individuals (12.1% of the cohort) were obese, of whom 9-41% were metabolically healthy, depending on the definition. Regardless of the definition, compared with metabolically healthy, normal-weight individuals, both the metabolically healthy obese (hazard ratios [HRs] ranged from 1.81 [95% CI 1.16-2.84] for ATP-III to 2.30 [1.13-4.70] for the Matsuda index) and the metabolically abnormal obese (HRs ranged from 1.57 [1.08-2.28] for the Matsuda index to 2.05 [1.44-2.92] for criteria defined in a separate study) had an increased risk of mortality. The only exception was the lack of excess risk using the HOMA criterion for the metabolically healthy obese (1.08; 0.67-1.74). Among the obese, the risk of mortality did not vary as a function of metabolic health apart from when using the HOMA criterion (1.93; 1.15-3.22). Similar results were obtained for cardiovascular mortality.For most definitions of metabolic health, both metabolically healthy and unhealthy obese patients carry an elevated risk of mortality.

Importance

 Trends in type 2 diabetes show an increase in prevalence along with younger age of onset. While vascular complications of early-onset type 2 diabetes are known, the associations with dementia remains unclear. 

Objective

 To determine whether younger age at diabetes onset is more strongly associated with incidence of dementia. 

Design, Setting, and Participants

 Population-based study in the UK, the Whitehall II prospective cohort study, established in 1985-1988, with clinical examinations in 1991-1993, 1997-1999, 2002-2004, 2007-2009, 2012-2013, and 2015-2016, and linkage to electronic health records until March 2019. The date of final follow-up was March 31, 2019. 

Exposures

 Type 2 diabetes, defined as a fasting blood glucose level greater than or equal to 126 mg/dL at clinical examination, physician-diagnosed type 2 diabetes, use of diabetes medication, or hospital record of diabetes between 1985 and 2019. 

Main Outcomes and Measures

 Incident dementia ascertained through linkage to electronic health records. 

Results

 Among 10 095 participants (67.3% men; aged 35-55 years in 1985-1988), a total of 1710 cases of diabetes and 639 cases of dementia were recorded over a median follow-up of 31.7 years. Dementia rates per 1000 person-years were 8.9 in participants without diabetes at age 70 years, and rates were 10.0 per 1000 person-years for participants with diabetes onset up to 5 years earlier, 13.0 for 6 to 10 years earlier, and 18.3 for more than 10 years earlier. In multivariable-adjusted analyses, compared with participants without diabetes at age 70, the hazard ratio (HR) of dementia in participants with diabetes onset more than 10 years earlier was 2.12 (95% CI, 1.50-3.00), 1.49 (95% CI, 0.95-2.32) for diabetes onset 6 to 10 years earlier, and 1.11 (95% CI, 0.70-1.76) for diabetes onset 5 years earlier or less; linear trend test (P < .001) indicated a graded association between age at onset of type 2 diabetes and dementia. At age 70, every 5-year younger age at onset of type 2 diabetes was significantly associated with an HR of dementia of 1.24 (95% CI, 1.06-1.46) in analyses adjusted for sociodemographic factors, health behaviors, and health-related measures. 

Conclusions and Relevance

 In this longitudinal cohort study with a median follow-up of 31.7 years, younger age at onset of diabetes was significantly associated with higher risk of subsequent dementia.

Abstract

 

Objective

 To examine the association between alcohol consumption and risk of dementia. 

Design

 Prospective cohort study. 

Setting

 Civil service departments in London (Whitehall II study). 

Participants

 9087 participants aged 35-55 years at study inception (1985/88). 

Main outcome measures

 Incident dementia, identified through linkage to hospital, mental health services, and mortality registers until 2017. Measures of alcohol consumption were the mean from three assessments between 1985/88 and 1991/93 (midlife), categorised as abstinence, 1-14 units/week, and >14 units/week; 17 year trajectories of alcohol consumption based on five assessments of alcohol consumption between 1985/88 and 2002/04; CAGE questionnaire for alcohol dependence assessed in 1991/93; and hospital admission for alcohol related chronic diseases between 1991 and 2017. 

Results

 397 cases of dementia were recorded over a mean follow-up of 23 years. Abstinence in midlife was associated with a higher risk of dementia (hazard ratio 1.47, 95% confidence interval 1.15 to 1.89) compared with consumption of 1-14 units/week. Among those drinking >14 units/week, a 7 unit increase in alcohol consumption was associated with a 17% (95% confidence interval 4% to 32%) increase in risk of dementia. CAGE score >2 (hazard ratio 2.19, 1.29 to 3.71) and alcohol related hospital admission (4.28, 2.72 to 6.73) were also associated with an increased risk of dementia. Alcohol consumption trajectories from midlife to early old age showed long term abstinence (1.74, 1.31 to 2.30), decrease in consumption (1.55, 1.08 to 2.22), and long term consumption >14 units/week (1.40, 1.02 to 1.93) to be associated with a higher risk of dementia compared with long term consumption of 1-14 units/week. Analysis using multistate models suggested that the excess risk of dementia associated with abstinence in midlife was partly explained by cardiometabolic disease over the follow-up as the hazard ratio of dementia in abstainers without cardiometabolic disease was 1.33 (0.88 to 2.02) compared with 1.47 (1.15 to 1.89) in the entire population. 

Conclusion

 The risk of dementia was increased in people who abstained from alcohol in midlife or consumed >14 units/week. In several countries, guidelines define thresholds for harmful alcohol consumption much higher than 14 units/week. The present findings encourage the downward revision of such guidelines to promote cognitive health at older ages.