In Brief Objective: To summarize the current world position on laparoscopic liver surgery. Summary Background Data: Multiple series have reported on the safety and efficacy of laparoscopic liver surgery. Small and medium sized procedures have become commonplace in many centers, while major laparoscopic liver resections have been performed with efficacy and safety equaling open surgery in highly specialized centers. Although the field has begun to expand rapidly, no consensus meeting has been convened to discuss the evolving field of laparoscopic liver surgery. Methods: On November 7 to 8, 2008, 45 experts in hepatobiliary surgery were invited to participate in a consensus conference convened in Louisville, KY, US. In addition, over 300 attendees were present from 5 continents. The conference was divided into sessions, with 2 moderators assigned to each, so as to stimulate discussion and highlight controversies. The format of the meeting varied from formal presentation of experiential data to expert opinion debates. Written and video records of the presentations were produced. Specific areas of discussion included indications for surgery, patient selection, surgical techniques, complications, patient safety, and surgeon training. Results: The consensus conference used the terms pure laparoscopy, hand-assisted laparoscopy, and the hybrid technique to define laparoscopic liver procedures. Currently acceptable indications for laparoscopic liver resection are patients with solitary lesions, 5 cm or less, located in liver segments 2 to 6. The laparoscopic approach to left lateral sectionectomy should be considered standard practice. Although all types of liver resection can be performed laparoscopically, major liver resections (eg, right or left hepatectomies) should be reserved for experienced surgeons facile with more advanced laparoscopic hepatic resections. Conversion should be performed for difficult resections requiring extended operating times, and for patient safety, and should be considered prudent surgical practice rather than failure. In emergent situations, efforts should be made to control bleeding before converting to a formal open approach. Utilization of a hand assist or hybrid technique may be faster, safer, and more efficacious. Indications for surgery for benign hepatic lesions should not be widened simply because the surgery can be done laparoscopically. Although data presented on colorectal metastases did not reveal an adverse effect of the laparoscopic approach on oncological outcomes in terms of margins or survival, adequacy of margins and ability to detect occult lesions are concerns. The pure laparoscopic technique of left lateral sectionectomy was used for adult to child donation while the hybrid approach has been the only one reported to date in the case of adult to adult right lobe donation. Laparoscopic liver surgery has not been tested by controlled trials for efficacy or safety. A prospective randomized trial appears to be logistically prohibitive; however, an international registry should be initiated to document the role and safety of laparoscopic liver resection. Conclusions: Laparoscopic liver surgery is a safe and effective approach to the management of surgical liver disease in the hands of trained surgeons with experience in hepatobiliary and laparoscopic surgery. National and international societies, as well as governing boards, should become involved in the goal of establishing training standards and credentialing, to ensure consistent standards and clinical outcomes. An international panel was convened to discuss several pressing issues related to the relatively young and rapidly expanding field of laparoscopic liver surgery. The consensus position is that laparoscopic liver surgery is a safe and effective approach to the management of liver disease in the hands of trained surgeons with experience in both hepatobiliary and laparoscopic surgery. National and international societies, and governing boards, should work toward the goal of establishing training standards and credentialing to ensure consistent standards and to monitor clinical outcomes.

Purpose Fluorouracil/leucovorin as the sole therapy for metastatic colorectal cancer (CRC) provides an overall survival of 8 to 12 months. With an increase in surgical resections of metastatic disease and development of new chemotherapies, indirect evidence suggests that outcomes for patients are improving in the general population, although the incremental gain has not yet been quantified. Methods We performed a retrospective review of patients newly diagnosed with metastatic CRC treated at two academic centers from 1990 through 2006. Landmark analysis evaluated the association of diagnosis year and liver resection with overall survival. Additional survival analysis of the Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) database evaluated a similar population from 1990 through 2005. Results Two thousand four hundred seventy patients with metastatic CRC at diagnosis received their primary treatment at the two institutions during this time period. Median overall survival for those patients diagnosed from 1990 to 1997 was 14.2 months, which increased to 18.0, 18.6, and 29.3 months for patients diagnosed in 1998 to 2000, 2001 to 2003, and 2004 to 2006, respectively. Likewise, 5-year overall survival increased from 9.1% in the earliest time period to 19.2% in 2001 to 2003. Improved outcomes from 1998 to 2004 were a result of an increase in hepatic resection, which was performed in 20% of the patients. Improvements from 2004 to 2006 were temporally associated with increased utilization of new chemotherapeutics. In the SEER registry, overall survival for the 49,459 identified patients also increased in the most recent time period. Conclusion Profound improvements in outcome in metastatic CRC seem to be associated with the sequential increase in the use of hepatic resection in selected patients (1998 to 2006) and advancements in medical therapy (2004 to 2006).

HepatologyVolume 51, Issue 2 p. 660-678 AASLD Practice GuidelineFree Access Diagnosis and management of primary sclerosing cholangitis†‡ Roger Chapman, Roger Chapman John Radcliffe Hospital, Headington, Oxford, UKSearch for more papers by this authorJohan Fevery, Johan Fevery Hepatology, University Hospital Gasthuisberg, Leuven, BelgiumSearch for more papers by this authorAnthony Kalloo, Anthony Kalloo Division of Gastroenterology and Hepatology, The Johns Hopkins Hospital, Baltimore, MDSearch for more papers by this authorDavid M. Nagorney, David M. Nagorney Division of Gastroenterology and General Surgery, Mayo Clinic, Rochester, MNSearch for more papers by this authorKirsten Muri Boberg, Kirsten Muri Boberg Medical Department, Oslo University Hospital, Rikshospitalet, Oslo, NorwaySearch for more papers by this authorBenjamin Shneider, Benjamin Shneider Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC, Pittsburgh, PASearch for more papers by this authorGregory J. Gores, Corresponding Author Gregory J. Gores gores.gregory@mayo.edu Division of Gastroenterology and Hepatology, Mayo Clinic, Rochester, MNDivision of Gastroenterology, Mayo Clinic, Rochester, MN===Search for more papers by this author Roger Chapman, Roger Chapman John Radcliffe Hospital, Headington, Oxford, UKSearch for more papers by this authorJohan Fevery, Johan Fevery Hepatology, University Hospital Gasthuisberg, Leuven, BelgiumSearch for more papers by this authorAnthony Kalloo, Anthony Kalloo Division of Gastroenterology and Hepatology, The Johns Hopkins Hospital, Baltimore, MDSearch for more papers by this authorDavid M. Nagorney, David M. Nagorney Division of Gastroenterology and General Surgery, Mayo Clinic, Rochester, MNSearch for more papers by this authorKirsten Muri Boberg, Kirsten Muri Boberg Medical Department, Oslo University Hospital, Rikshospitalet, Oslo, NorwaySearch for more papers by this authorBenjamin Shneider, Benjamin Shneider Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC, Pittsburgh, PASearch for more papers by this authorGregory J. Gores, Corresponding Author Gregory J. Gores gores.gregory@mayo.edu Division of Gastroenterology and Hepatology, Mayo Clinic, Rochester, MNDivision of Gastroenterology, Mayo Clinic, Rochester, MN===Search for more papers by this author First published: 25 January 2010 https://doi.org/10.1002/hep.23294Citations: 861 † All AASLD Practice Guidelines are updated annually. If you are viewing a Practice Guideline that is more than 12 months old, please visit www.aasld.org for an update in the material. ‡ Potential conflict of interest: Nothing to report. AboutSectionsPDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. Learn more.Copy URL Share a linkShare onFacebookTwitterLinked InRedditWechat Preamble This guideline has been approved by the American Association for the Study of Liver Diseases and represents the position of the Association. These recommendations provide a data-supported approach. They are based on the following: (1) formal review and analysis of the recently-published world literature on the topic (Medline search); (2) American College of Physicians Manual for Assessing Health Practices and Designing Practice Guidelines1; (3) guideline policies, including the AASLD Policy on the Development and Use of Practice Guidelines and the American Gastroenterological Association Policy Statement on Guidelines2; and (4) the experience of the authors in the specified topic. Intended for use by physicians, these recommendations suggest preferred approaches to the diagnostic, therapeutic and preventative aspects of care. They are intended to be flexible, in contrast to standards of care, which are inflexible policies to be followed in every case. Specific recommendations are based on relevant published information. To more fully characterize the available evidence supporting the recommendations, the AASLD Practice Guidelines Committee has adopted the classification used by the Grading of Recommendation Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) workgroup with minor modifications (Table 1).3 The strength of recommendations in the GRADE system are classified as strong (class 1) or weak (class 2). The quality of evidence supporting strong or weak recommendations is designated by one of three levels: high (level A), moderate (level B), or low-quality (level C). Table 1. Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation (GRADE) Strength of Recommendation Criteria Strong (1) Factors influencing the strength of the recommendation included the quality of the evidence, presumed patient-important outcomes, and cost Weak (2) Variability in preferences and values, or more uncertainty. Recommendation is made with less certainty, higher cost or resource consumption Quality of Evidence Criteria High (A) Further research is unlikely to change confidence in the estimate of the clinical effect Moderate (B) Further research may change confidence in the estimate of the clinical effect Low (C) Further research is very likely to impact confidence on the estimate of clinical effect Abbreviations AASLD, American Association for the Study of Liver Diseases; AIH, autoimmune hepatitis; CCA, cholangiocarcinoma; ERC, endoscopic retrograde cholangiography; FISH, fluorescent in situ hybridization; IBD, inflammatory bowel disease; IgG, immunoglobulin G; MRC, magnetic resonance cholangiography; OLT, orthotopic liver transplantation; OR, odds ratio; PET, positron emission tomography; PSC, primary sclerosing cholangitis; SSC, secondary sclerosing cholangitis; UC, ulcerative colitis; UDCA, ursodeoxycholic acid. Definition and Diagnosis Definitions. Primary sclerosing cholangitis (PSC) is a chronic, cholestatic liver disease characterized by inflammation and fibrosis of both intrahepatic and extrahepatic bile ducts,4 leading to the formation of multifocal bile duct strictures. PSC is likely an immune mediated, progressive disorder that eventually develops into cirrhosis, portal hypertension and hepatic decompensation, in the majority of patients.5 Small duct PSC is a disease variant which is characterized by typical cholestatic and histological features of PSC but normal bile ducts on cholangiography.6 PSC overlap syndromes are conditions with diagnostic features of both PSC and other immune mediated liver diseases including autoimmune hepatitis and autoimmune pancreatitis.7 Secondary sclerosing cholangitis (SSC) is characterized by a similar multifocal biliary stricturing process due to identifiable causes such as long-term biliary obstruction, infection, and inflammation which in turn leads to destruction of bile ducts and secondary biliary cirrhosis.8 Immunoglobulin G4 (IgG4)-positive sclerosing cholangitis might represent a separate entity.9 Diagnosis of PSC. A diagnosis of PSC is made in patients with a cholestatic biochemical profile, when cholangiography (e.g., magnetic resonance cholangiography [MRC], endoscopic retrograde cholangiography [ERC], percutaneous transhepatic cholangiography) shows characteristic bile duct changes with multifocal strictures and segmental dilatations, and secondary causes of sclerosing cholangitis have been excluded.8 Patients who present with clinical, biochemical and histological features compatible with PSC, but have a normal cholangiogram, are classified as small duct PSC.6 Differential Diagnosis of PSC Versus SSC. Clinical and cholangiographic findings resembling PSC have been described in patients with choledocholithiasis, surgical trauma of the biliary tree, intra-arterial chemotherapy, and recurrent pancreatitis.8 Other conditions reported to mimic PSC are listed in Table 2. Distinguishing primary from SSC may be challenging because PSC patients may have undergone bile duct surgery or have concomitant intraductal stone disease or even cholangiocarcinoma (CCA). The clinical history, distribution of cholangiographic findings, and the presence or absence of inflammatory bowel disease (IBD), have to be taken into consideration when determining if an abnormal cholangiogram is due to PSC or secondary processes.8 Table 2. Secondary Causes of Sclerosing Cholangitis AIDS cholangiopathy Cholangiocarcinoma Choledocholithiasis Diffuse intrahepatic metastasis Eosinophilic cholangitis Hepatic inflammatory pseudotumor Histocytosis X IgG4-associated cholangitis Intra-arterial chemotherapy Ischemic cholangitis Mast cell cholangiopathy Portal hypertensive biliopathy Recurrent pancreatitis Recurrent pyogenic cholangitis Surgical biliary trauma Signs and Symptoms. The clinical presentation is variable; typical symptoms include right upper quadrant abdominal discomfort, fatigue, pruritus, and weight loss.10 Episodes of cholangitis (i.e., fever and chills) are very uncommon features at presentation, in the absence of prior biliary surgery or instrumentation such as ERC.11 Physical examination is abnormal in approximately half of symptomatic patients at the time of diagnosis; jaundice, hepatomegaly, and splenomegaly are the most frequent abnormal findings. Many patients with PSC are asymptomatic with no physical abnormalities at presentation. The diagnosis is made incidentally when persistently cholestatic liver function tests are investigated. Approximately 60%–80% of patients with PSC have concomitant IBD, most often ulcerative colitis (UC).12 Serum Biochemical Tests. Serum biochemical tests usually indicate cholestasis; elevation of serum alkaline phosphatase is the most common biochemical abnormality in PSC.5, 10, 13 However, a normal alkaline phosphatase activity does not exclude the diagnosis. Serum aminotransferase levels are elevated in the majority of patients (2–3 times upper limits of normal), but like the alkaline phosphatase can also be in the normal range. Serum bilirubin levels are normal at diagnosis in the majority of patients. IgG serum levels are modestly elevated in approximately 60% of patients (1.5 times the upper limit of normal).14 Autoantibodies/Serology. A wide range of autoantibodies can be detected in the serum of patients with PSC indicating an altered state of immune responsiveness or immune regulation.15 Most are present at low prevalence rates and at relatively low titers (Table 3). They have no role in the routine diagnosis of PSC including the perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibody which is nonspecific, although it may draw attention to colon involvement in a cholestatic syndrome. Table 3. Serum Autoantibodies in Primary Sclerosing Cholangitis Antibody Prevalence Anti-neutrophil cytoplasmic antibody 50%–80% Anti-nuclear antibody 7%–77% Anti-smooth muscle antibody 13%–20% Anti-endothelial cell antibody 35% Anti-cardiolipin antibody 4%–66% Thyroperoxidase 7%–16% Thyroglobulin 4% Rheumatoid factor 15% Imaging Studies. Transabdominal ultrasound (US) is usually nondiagnostic and may even be normal, although bile duct wall thickening and/or focal bile duct dilatations are often identified. However, gallbladder abnormalities, including wall thickening, gallbladder enlargement,16 gallstones, cholecystitis, and mass lesions, are identified in up to 41% of patients with PSC who undergo US examinations.17 The findings on computed tomography (CT) cross-sectional or coronal imaging of the upper abdomen are also nonspecific. CT imaging can detect thickening of the bile ducts with contrast enhancement consistent with inflammation, saccular dilatations of the intrahepatic ducts, heterogenous bile duct dilatation, document the presence of portal hypertension (i.e., varices, splenomegaly, and ascites), and identify mass lesions.18-22 It should be noted that lymphadenopathy in the abdomen is common in PSC and should not be over interpreted as metastases or a lymphoproliferative disorder.22 No information exists on the emerging technology of CT cholangiography for the diagnosis or evaluation of PSC. Traditionally, ERC was regarded as the gold standard in diagnosing PSC.23, 24 However, ERC is an invasive procedure associated with potentially serious complications such as pancreatitis and bacterial cholangitis. Indeed, ERC is associated with hospitalization in up to 10% of PSC patients undergoing the procedure25 MRC, which is non-invasive and avoids radiation exposure, has become the diagnostic imaging modality of choice when PSC is suspected. ERC and MRC have comparable diagnostic accuracy, although the visualization of bile ducts may be less than optimal for certain patients with MRC.26 Sensitivity and specificity of MRC is ≥80% and ≥87%, respectively, for the diagnosis of PSC.26, 27 However, it should be noted that that patients with early changes of PSC may be missed by MRC, and ERC still has a useful role in excluding large duct PSC where MRC views may not be optimal. A cholangiographic assessment of the extrahepatic and intrahepatic biliary tree is required to establish a diagnosis of large duct PSC.24 The characteristic cholangiographic findings include multifocal, short, annular strictures alternating with normal or slightly dilated segments producing a “beaded” pattern.23, 24 Long, confluent strictures may also be observed although these are worrisome for the development of superimposed cholangiocarcinoma.23 Both the intra- and extrahepatic bile ducts are usually involved, although a subset of patients (<25%) may only have intrahepatic disease. Conversely, lesions confined to the extrahepatic ducts are quite unusual (usually <5%) and should only be diagnosed in the presence of adequate filling of the intrahepatic ducts. The gallbladder, cystic duct and pancreatic duct may also be involved in PSC patients.23 Role of Liver Biopsy. Liver histological findings maybe compatible with a diagnosis of PSC, but in general the changes at an early stage are non-specific although usually indicating some form of biliary disease. Periductal concentric (“onion-skin”) fibrosis is a classic histopathologic finding of PSC, but this observation is infrequent in PSC liver biopsy specimens and may also be observed in SSC. A retrospective study in 138 patients with cholangiographic features of PSC suggested that liver biopsy rarely adds useful diagnostic information.28 In the presence of an abnormal cholangiogram, a liver biopsy is therefore not required to establish a diagnosis of large duct PSC, although is essential in suspected small duct PSC, and for the assessment of possible overlap syndromes. In PSC patients with disproportionately elevated serum aminotransferase values, especially if the antinuclear antigen and/or smooth muscle antigen is positive and/or serum IgG levels are elevated, a liver biopsy may identify features of a PSC–autoimmune hepatitis (AIH) overlap syndrome. PSC-AIH Overlap Syndrome. PSC-AIH overlap syndrome is a disorder mainly described in children and young adults.29-37 It is characterized by the clinical, biochemical, and histological features of AIH in the presence of cholangiographic findings identical to PSC.38, 39 Diagnosis of an overlap syndrome by use of the modified AIH score was established in 8% of 113 PSC patients from the Netherlands,40 in 1.4% of 211 PSC patients from the United States,41 in 17% of 41 PSC patients from Italy,42 and in 6.1% of 264 patients with AIH from England.37 Autoimmune Pancreatitis (Immunoglobulin G4–Associated Cholangitis) and PSC. Autoimmune pancreatitis (AIP) is a clinical entity characterized by stricturing of the pancreatic duct, focal or generalized pancreatic enlargement, a raised serum immunoglobulin G4 (IgG4) level, a lymphoplasmacytic infiltrate on biopsy, and a response to corticosteroid therapy.43 AIP in association with intrahepatic and extrahepatic bile duct stricturing similar to those present in PSC is termed autoimmune pancreatitis–sclerosing cholangitis (AIP-SC). Pancreatic abnormalities are not universally found, suggesting that IgG4-associated cholangitis (IAC) may be a more appropriate term to describe the condition.44 A recent study found an elevated serum IgG4 level (>140 mg/dL) in 9% of a cohort of 127 patients with PSC.45 In comparison to patients with PSC with normal IgG4 concentrations, the former group had significantly higher levels of alkaline phosphatase and bilirubin, in addition to higher PSC Mayo risk scores. An association with IBD was less likely in those with elevated IgG4 levels, although biliary and pancreatic involvement were similar in both groups.45 Whether PSC and AIP represent different ends of the same disease spectrum or are separate clinical entities is of debate, although current evidence favors the latter. Recommendations (Fig. 1): 1 In patients with cholestatic biochemical profile, we recommend indirect (MRC) or direct cholangiography (ERCP) for making the diagnosis of PSC (1A). 2 We recommend against routine liver biopsy for the diagnosis of PSC in patients with typical cholangiographic findings (1B). 3 In patients with a normal ERC or MRC, we recommend a liver biopsy to diagnose small duct PSC (1B). 4 In patients with disproportionately elevated aminotransferases, we recommend performing a liver biopsy to diagnose or exclude overlap syndrome (1B). 5 In all patients with possible PSC, we suggest measuring serum IgG4 levels to exclude IgG4-associated sclerosing cholangitis (2C). Figure 1Open in figure viewerPowerPoint Algorithm for the diagnosis of PSC. Dominant Strictures in PSC Definition. A “dominant stricture” has been defined as a stenosis with a diameter of ≤1.5 mm in the common bile duct or of ≤1 mm in the hepatic duct.46, 47 It is a frequent finding and occurs in 45% to 58% of patients during follow up.5, 46, 48 It should always raise the suspicion of the presence of a cholangiocarcinoma (CCA), because this malignant complication of PSC occurs frequently as a stenotic ductal lesion in the perihilar region. Although CCA may develop in approximately 10%–15% of PSC patients, stenotic lesions are far more often benign than malignant in nature.49 The distinction between a dominant stricture and CCA is difficult; the diagnosis of CCA is discussed below in this guideline. Endoscopic and Percutaneous Management. The goal of an endoscopic or percutaneous therapeutic approach to the management of patients with PSC is to relieve biliary obstruction. The stricturing disease of PSC may cause extrahepatic ductal obstruction and therefore lead to symptoms and decompensation of liver function. Some 15%–20% of patients will experience obstruction from discrete areas of narrowing within the extrahepatic biliary tree.24, 50, 51 It is generally agreed that patients with symptoms from dominant strictures such as cholangitis, jaundice, pruritus, right upper quadrant pain or worsening biochemical indices, are appropriate candidates for therapy. The percutaneous approach is associated with increased morbidity but similar efficacy as the endoscopic approach and is reserved for patients who have proximal dominant strictures with a failed endoscopic approach.52, 53 Before any attempt at endoscopic therapy, brush cytology and/or endoscopic biopsy should be obtained to help exclude a superimposed malignancy. The best therapeutic endoscopic approach is still debated; multiple techniques have been utilized such as sphincterotomy, catheter or balloon dilatation, and stent placement.51-54 Of these, only endoscopic biliary sphincterotomy and balloon dilatation with or without stent placement have been found to be of value.51-59 Because injecting contrast agent into an obstructed duct may precipitate cholangitis, perioperative antibiotics should be administered. Sphincterotomy alone has been performed in small subsets of patients, usually when stent placement was unsuccessful. In these small uncontrolled groups, bilirubin and alkaline phosphatase levels did improve.54 Indeed, the biliary sphincter of Oddi may be involved by the sclerosing process and therefore contribute to biliary obstruction. Nevertheless, sphincterotomy is rarely used alone, but rather to facilitate balloon dilatation, stent placement or stone extraction.55 Stricture dilatation can be accomplished through balloons or coaxial dilators. Balloon dilatation has been shown to be effective alone.52, 56, 57 It may be performed periodically with or without stenting. However, biliary stenting has been shown to be associated with increased complications when compared to endoscopic dilatation only and should be reserved for strictures that are refractory to dilatation.52-57 At this time there has not been a randomized controlled study to evaluate the effectiveness of endoscopic therapy. Still, much indirect evidence by large retrospective studies, suggest that endoscopic therapy results in clinical improvement and prolonged survival. Baluyut et al. evaluated their population of patients with PSC and dominant strictures who underwent endoscopic balloon dilatation and found that the observed 5-year survival rate was significantly better than that predicted by the Mayo Risk Score (83% versus 65%, P = 0.027).58 This is the first study to suggest that therapy may actually impact the natural history of the disease. More recently, Gluck et al. described a 20 year experience with endoscopic therapy for 84 symptomatic patients with PSC.59 Similar to the Baluyut study, observed patient survival was higher than expected by the Mayo Risk Score.59 All therapeutic endoscopy comes with risk. In the two largest reported series of patients with long follow-up, the risk of complications was 7.3%–20%. The complications were mild without need for surgical intervention.58, 59 The most common complications were pancreatitis, cholangitis, biliary tract perforation and hemorrhage. Surgical Management of Dominant Strictures. Focal biliary tract obstruction, whether benign or malignant, has been the primary indication for the nontransplant surgical management of PSC. Despite limitations of the accuracy of current diagnostic modalities for malignancy in PSC, diagnostic laparotomy has little clinical value. The rationale for surgical management in PSC is bypass of an obstruction caused by a dominant stricture. Non-transplant surgical approaches include biliary bypass by cholangio-enterostomy or resection of the extrahepatic biliary stricture and Roux Y hepaticojejunostomy.60, 61 Biliary bypass alone has been employed infrequently because dominant strictures are typically hilar. Moreover, the intrahepatic ducts are variably involved which limits the access and quality of these ducts for bypass.60 Biliary bypass has no role in PSC patients with cirrhosis. Extrahepatic bile duct resection and Roux Y hepaticojejunostomy with or without stenting for dominant strictures is controversial.53, 61 Current evidence suggests that selected patients with non-cirrhotic stage PSC have an overall survival of 83% at 5 years and 60% at 10 years and a readmission free rate from cholangitis of 57% at 3 years for such an approach.62 Bilirubin levels > 2 mg/dL and cirrhosis are associated with decreased survival. No data regarding surgical management have shown that either bypass or resection of a dominant stricture affect natural history or disease progression. Bacterial Cholangitis. Most patients, who have not had biliary tree instrumented, have negative microbial bile cultures.63, 64 However, dominant strictures can induce stagnation of bile resulting in bacterial colonization and secondary cholangitis. This can be the first presentation of the disease occurring in 6.1% of PSC patients in one recent study.65 Furthermore, severe recurrent cholangitis may play a role in the progression of the disease. The relevance of a bile duct stricture was demonstrated by documenting bacterial infection of the bile in 15 out of 37 PSC patients (40.5%) with a dominant stricture but not in the absence of such stenosis; short-course antibiotic treatment proved not very effective in eradicating bacteria from the bile ducts of patients with dominant strictures.66 However, most patients respond to therapeutic drainage of the obstruction plus antibiotics. Occasional patients with recurrent bacterial cholangitis may benefit from prophylactic long term antibiotics. Rarely, recurrent cholangitis can be so severe as to become the primary indication for OLT.67 Pruritus. The management of pruritus in PSC patients should prompt consideration of a dominant stricture. In the absence of a dominant stricture, the management of pruritus is similar to that for pruritus in primary biliary cirrhosis. Please see the AASLD Guidelines on the Management of PBC.68 Recommendations: 6 In patients with increases in serum bilirubin and/or worsening pruritus progressive bile duct dilatation on imaging studies, and/or cholangitis, we recommend performing an ERC promptly to exclude a dominant stricture (1B). 7 In patients with dominant strictures from PSC, we recommend initial management with endoscopic dilatation with or without stenting (1B). 8 In patients with dominant strictures from PSC in whom an endoscopic approach is unsuccessful, biliary tract dilatation by percutaneous cholangiography with or without stenting should be considered (1B). 9 We recommend performing brush cytology and/or endoscopic biopsy to exclude a superimposed malignancy prior to endoscopic therapy for dominant strictures (1B). 10 In patients with dominant strictures refractory to endoscopic and/or percutaneous management, we recommend surgical therapy in selected patients without cirrhosis C (1B). 11 We recommend antimicrobial therapy with correction of bile duct obstruction in dominant strictures to effectively resolve cholangitis (1A). 12 In patients with recurrent bacterial cholangitis, we recommend the use of prophylactic long-term antibiotics (1B). 13 In patients with refractory bacterial cholangitis, we recommend evaluation for liver transplantation (1B). Portal Hypertension When cirrhosis is present in a patient with PSC, portal hypertension (PHT) will gradually develop because it constitutes part of the natural history of all patients with cirrhosis. As is the case with cirrhosis in general, the platelet count is a predictor of the presence of esophageal varices also in PSC. Of 283 PSC patients newly diagnosed at Mayo Clinic (Rochester, MN) 36% (n = 102) had varices, of which 56% had moderate/large varices and 28 had already bled. Independent predictors of esophageal varices and of moderate/large size varices were platelet count, albumin level, and advanced histologic disease. After controlling for the presence of advanced histologic stage and albumin levels, the odds ratios (OR) of platelet count less than 150 × 103/dL for the presence of esophageal varices was 6.3 (95% CI: 2.6–15.8).69 Similar conclusions were reached in Mexico in a smaller group.70 Portal hypertension may, however, be present in patients with PSC who do not yet have cirrhosis, but this is uncommon. Of 306 liver transplants performed during 1995–2003 for chronic biliary tract disease, 26 (8.5%) underwent OLT in the precirrhotic stage; 18 of them had PSC. Of the 11 patients with portal hypertension as the major indication for OLT, nodular regenerative hyperplasia (NRH) was prominent in 8 (73%) and obliterative portal venopathy in 6 (55%) at histopathological examination. Thus, precirrhotic PHT may contribute as an indication for OLT.67 The management of portal hypertension in patients with PSC does not differ from non-PSC patients and has been discussed in prior AASLD guidelines.71 Metabolic Bone Disease Hepatic osteodystrophy is the term used for the metabolic bone disorders associated with chronic liver diseases. The diagnosis is made by bone mineral density measurement whereby osteopenia is characterized by a T-score between 1 and 2.5 standard deviations below the density observed in young normal individuals, and osteoporosis as a T-score beneath 2.5. The incidence of osteoporosis in PSC is between 4 and 10%. The incidence increases with decreasing body mass index, with increasing duration of the disease, with age, and possibly with severity of the disease,72 although this was not confirmed.73 Hepatic osteodystrophy should thus be looked for in all newly diagnosed patients with PSC. Although information is lacking, it is reasonable to screen for osteopenia thereafter at 2–3 year intervals. Calcium and additional vitamin D to promote calcium absorption is recommended in patients with proven osteopenia, and in case of proven osteoporosis bisphosphonates may be added.74 Bisphosphonate therapy induces a significant improvement in bone density in PBC patients.75 Oral bisphosphonates have been associated with esophageal ulcers which could be problematic in patients with esophageal varices; in these patients parenteral bisphosphonate therapy is an alternative approach. Recommendations: 14 We recommend bone density examinations to exclude osteopenia or osteoporosis at diagnosis and, thereafter, at 2–3 year intervals (1B). 15 In patients with hepatic osteopenia, we suggest the use of calcium 1.0–1.5 g and vitamin D 1,000 IU daily for therapy (2C). 16 In patients with hepatic osteoporosis, we suggest the use of bisphosphonate therapy in addition to calcium and vitamin D supplementation (2C). 17 In patients with osteoporosis and esophageal varices, we suggest the use of parenteral forms of bisphosphonate therapy rather than oral formu

Aneuploidy, whole chromosome or chromosome arm imbalance, is a near-universal characteristic of human cancers. In 10,522 cancer genomes from The Cancer Genome Atlas, aneuploidy was correlated with TP53 mutation, somatic mutation rate, and expression of proliferation genes. Aneuploidy was anti-correlated with expression of immune signaling genes, due to decreased leukocyte infiltrates in high-aneuploidy samples. Chromosome arm-level alterations show cancer-specific patterns, including loss of chromosome arm 3p in squamous cancers. We applied genome engineering to delete 3p in lung cells, causing decreased proliferation rescued in part by chromosome 3 duplication. This study defines genomic and phenotypic correlates of cancer aneuploidy and provides an experimental approach to study chromosome arm aneuploidy.

Summary

 DNA damage repair (DDR) pathways modulate cancer risk, progression, and therapeutic response. We systematically analyzed somatic alterations to provide a comprehensive view of DDR deficiency across 33 cancer types. Mutations with accompanying loss of heterozygosity were observed in over 1/3 of DDR genes, including TP53 and BRCA1/2. Other prevalent alterations included epigenetic silencing of the direct repair genes EXO5, MGMT, and ALKBH3 in ∼20% of samples. Homologous recombination deficiency (HRD) was present at varying frequency in many cancer types, most notably ovarian cancer. However, in contrast to ovarian cancer, HRD was associated with worse outcomes in several other cancers. Protein structure-based analyses allowed us to predict functional consequences of rare, recurrent DDR mutations. A new machine-learning-based classifier developed from gene expression data allowed us to identify alterations that phenocopy deleterious TP53 mutations. These frequent DDR gene alterations in many human cancers have functional consequences that may determine cancer progression and guide therapy.

Hepatic metastases from neuroendocrine tumors have a protracted natural history and are associated with endocrinopathies. Resection is indicated for symptom control. Previous reports have suggested improvement in survival for patients undergoing debulking procedures.The records of all consecutive patients undergoing resection of hepatic metastases from neuroendocrine tumors between 1977 and 1998 were reviewed. Tumors were classified according to histology, endocrine activity, and primary location. Patients lost to followup before 1 year were excluded. Followups were based on outpatient evaluations and were updated by correspondence. The Kaplan-Meier method was used to generate survival and recurrence curves, and the log-rank test was used for comparison.A total of 170 patients fulfilled the inclusion criteria, of whom 73 were men. Mean age (+/-SD) was 57 (+/-11.5) years. Carcinoid (n = 120) and nonfunctioning islet cell tumors (n = 18) predominated; the ileum (n = 85) and the pancreas (n = 52) were the most common primary sites. Major hepatectomy (one or more lobes) was performed in 91 patients (54%). The postoperative complication rate was 14%, and two patients died (1.2%). Operation controlled symptoms in 104 of 108 patients, but the recurrence rate at 5 years was 59%. Operation decreased 5-hydroxyindoleacetic acid levels considerably, and no patient experienced carcinoid heart disease postoperatively. Recurrence rate was 84% at 5 years. Overall survival was 61% and 35% at 5 and 10 years, respectively, with no difference between carcinoid and islet cell tumors.Hepatic resection for metastatic neuroendocrine tumors is safe and achieves symptom control in most patients. Debulking extends survival, although recurrence is expected. Hepatic resection is justified by its effects on survival and quality of life.

We conducted the largest investigation of predisposition variants in cancer to date, discovering 853 pathogenic or likely pathogenic variants in 8% of 10,389 cases from 33 cancer types. Twenty-one genes showed single or cross-cancer associations, including novel associations of SDHA in melanoma and PALB2 in stomach adenocarcinoma. The 659 predisposition variants and 18 additional large deletions in tumor suppressors, including ATM, BRCA1, and NF1, showed low gene expression and frequent (43%) loss of heterozygosity or biallelic two-hit events. We also discovered 33 such variants in oncogenes, including missenses in MET, RET, and PTPN11 associated with high gene expression. We nominated 47 additional predisposition variants from prioritized VUSs supported by multiple evidences involving case-control frequency, loss of heterozygosity, expression effect, and co-localization with mutations and modified residues. Our integrative approach links rare predisposition variants to functional consequences, informing future guidelines of variant classification and germline genetic testing in cancer.

In Brief Objective: Compare survival after neoadjuvant therapy and liver transplantation with survival after resection for patients with hilar CCA. Summary Background Data: We developed a protocol combining neoadjuvant radiotherapy, chemosensitization, and orthotopic liver transplantation for patients with operatively confirmed stage I and II hilar CCA in 1993. Since then, patients with unresectable CCA or CCA arising in the setting of PSC have been enrolled in the transplant protocol. Patients with tumors amenable to resection have undergone excision of the extrahepatic duct with lymphadenectomy and liver resection. Methods: We reviewed our experience between January 1993 and August 2004 and compared patient survival between the treatment groups. Results: Seventy-one patients entered the transplant treatment protocol and 38 underwent liver transplantation. Fifty-four patients were explored for resection. Twenty-six (48%) underwent resection, and 28 (52%) had unresectable disease. One-, 3-, and 5-year patient survival were 92%, 82%, and 82% after transplantation and 82%, 48%, and 21% after resection (P = 0.022). There were fewer recurrences in the transplant patients (13% versus 27%). Conclusions: Liver transplantation with neoadjuvant chemoradiation achieved better survival with less recurrence than conventional resection and should be considered as an alternative to resection for patients with localized, node-negative hilar CCA. Liver transplantation with neoadjuvant chemoradiotherapy for unresectable hilar cholangiocarcinoma (CCA) or hilar CCA arising in the setting of primary sclerosing cholangitis (PSC) achieved 82% 5-year survival. During the same time period, 5-year survival with potentially curative resection (excision of the extrahepatic bile duct, lymphadenectomy, and major liver resection) was 21%.

Vascular invasion and high histologic grade predict poor outcome after surgical resection or liver transplantation for hepatocellular carcinoma (HCC). Despite the known association between tumor size and vascular invasion, a proportion of patients with large tumors can be treated surgically with excellent outcomes. Clarification of the association between tumor size, histologic grade, and vascular invasion has implications for patient selection for resection and transplantation. The objective of this study was to examine the relationship between HCC tumor size and microscopic (occult) vascular invasion and histologic grade in a multicenter international database of 1,073 patients who underwent resection of HCC. The incidence of microscopic vascular invasion increased with tumor size (≤3 cm, 25%; 3.1-5 cm, 40%; 5.1-6.5 cm, 55%; >6.5 cm, 63%) (P < 0.005). Both size and number of tumors were important factors predicting vascular invasion. Among all patients with tumors 5.1 to 6.5 cm, microscopic vascular invasion was present in 55% compared with 31% for all patients with tumors 5 cm or smaller (P < 0.001). Among patients with solitary tumors only, microscopic vascular invasion was significantly more common in tumors measuring 5.1 to 6.5 cm (41%) compared with 27% of tumors 5 cm or smaller (P < 0.003). Tumor size also predicted histologic grade: 36% of tumors 5 cm or smaller were high grade, compared with 54% of lesions 5.1 to 6.5 cm (P = 0.01). High histologic grade, an alpha-fetoprotein level of at least 1000 ng/mL, and multiple tumor nodules each predicted occult vascular invasion in tumors larger than 5 cm. The high incidence of occult vascular invasion and advanced histologic grade in HCC tumors larger than 5 cm, as well as biologic predictors of poor prognosis, should be considered before criteria for transplantation are expanded to include these patients. (Liver Transpl 2005;11:1086–1092.)

We analyzed molecular data on 2,579 tumors from The Cancer Genome Atlas (TCGA) of four gynecological types plus breast. Our aims were to identify shared and unique molecular features, clinically significant subtypes, and potential therapeutic targets. We found 61 somatic copy-number alterations (SCNAs) and 46 significantly mutated genes (SMGs). Eleven SCNAs and 11 SMGs had not been identified in previous TCGA studies of the individual tumor types. We found functionally significant estrogen receptor-regulated long non-coding RNAs (lncRNAs) and gene/lncRNA interaction networks. Pathway analysis identified subtypes with high leukocyte infiltration, raising potential implications for immunotherapy. Using 16 key molecular features, we identified five prognostic subtypes and developed a decision tree that classified patients into the subtypes based on just six features that are assessable in clinical laboratories.