Aneuploidy, whole chromosome or chromosome arm imbalance, is a near-universal characteristic of human cancers. In 10,522 cancer genomes from The Cancer Genome Atlas, aneuploidy was correlated with TP53 mutation, somatic mutation rate, and expression of proliferation genes. Aneuploidy was anti-correlated with expression of immune signaling genes, due to decreased leukocyte infiltrates in high-aneuploidy samples. Chromosome arm-level alterations show cancer-specific patterns, including loss of chromosome arm 3p in squamous cancers. We applied genome engineering to delete 3p in lung cells, causing decreased proliferation rescued in part by chromosome 3 duplication. This study defines genomic and phenotypic correlates of cancer aneuploidy and provides an experimental approach to study chromosome arm aneuploidy.

Summary

 DNA damage repair (DDR) pathways modulate cancer risk, progression, and therapeutic response. We systematically analyzed somatic alterations to provide a comprehensive view of DDR deficiency across 33 cancer types. Mutations with accompanying loss of heterozygosity were observed in over 1/3 of DDR genes, including TP53 and BRCA1/2. Other prevalent alterations included epigenetic silencing of the direct repair genes EXO5, MGMT, and ALKBH3 in ∼20% of samples. Homologous recombination deficiency (HRD) was present at varying frequency in many cancer types, most notably ovarian cancer. However, in contrast to ovarian cancer, HRD was associated with worse outcomes in several other cancers. Protein structure-based analyses allowed us to predict functional consequences of rare, recurrent DDR mutations. A new machine-learning-based classifier developed from gene expression data allowed us to identify alterations that phenocopy deleterious TP53 mutations. These frequent DDR gene alterations in many human cancers have functional consequences that may determine cancer progression and guide therapy.

We conducted the largest investigation of predisposition variants in cancer to date, discovering 853 pathogenic or likely pathogenic variants in 8% of 10,389 cases from 33 cancer types. Twenty-one genes showed single or cross-cancer associations, including novel associations of SDHA in melanoma and PALB2 in stomach adenocarcinoma. The 659 predisposition variants and 18 additional large deletions in tumor suppressors, including ATM, BRCA1, and NF1, showed low gene expression and frequent (43%) loss of heterozygosity or biallelic two-hit events. We also discovered 33 such variants in oncogenes, including missenses in MET, RET, and PTPN11 associated with high gene expression. We nominated 47 additional predisposition variants from prioritized VUSs supported by multiple evidences involving case-control frequency, loss of heterozygosity, expression effect, and co-localization with mutations and modified residues. Our integrative approach links rare predisposition variants to functional consequences, informing future guidelines of variant classification and germline genetic testing in cancer.

We analyzed molecular data on 2,579 tumors from The Cancer Genome Atlas (TCGA) of four gynecological types plus breast. Our aims were to identify shared and unique molecular features, clinically significant subtypes, and potential therapeutic targets. We found 61 somatic copy-number alterations (SCNAs) and 46 significantly mutated genes (SMGs). Eleven SCNAs and 11 SMGs had not been identified in previous TCGA studies of the individual tumor types. We found functionally significant estrogen receptor-regulated long non-coding RNAs (lncRNAs) and gene/lncRNA interaction networks. Pathway analysis identified subtypes with high leukocyte infiltration, raising potential implications for immunotherapy. Using 16 key molecular features, we identified five prognostic subtypes and developed a decision tree that classified patients into the subtypes based on just six features that are assessable in clinical laboratories.

Highlights•SCCs show chromosome or methylation alterations affecting multiple related genes•These regulate squamous stemness, differentiation, growth, survival, and inflammation•Copy-quiet SCCs have hypermethylated (FANCF, TET1) or mutated (CASP8, MAPK-RAS) genes•Potential targets include ΔNp63, WEE1, IAPs, PI3K-mTOR/MAPK, and immune responsesSummaryThis integrated, multiplatform PanCancer Atlas study co-mapped and identified distinguishing molecular features of squamous cell carcinomas (SCCs) from five sites associated with smoking and/or human papillomavirus (HPV). SCCs harbor 3q, 5p, and other recurrent chromosomal copy-number alterations (CNAs), DNA mutations, and/or aberrant methylation of genes and microRNAs, which are correlated with the expression of multi-gene programs linked to squamous cell stemness, epithelial-to-mesenchymal differentiation, growth, genomic integrity, oxidative damage, death, and inflammation. Low-CNA SCCs tended to be HPV(+) and display hypermethylation with repression of TET1 demethylase and FANCF, previously linked to predisposition to SCC, or harbor mutations affecting CASP8, RAS-MAPK pathways, chromatin modifiers, and immunoregulatory molecules. We uncovered hypomethylation of the alternative promoter that drives expression of the ΔNp63 oncogene and embedded miR944. Co-expression of immune checkpoint, T-regulatory, and Myeloid suppressor cells signatures may explain reduced efficacy of immune therapy. These findings support possibilities for molecular classification and therapeutic approaches.Graphical abstract

No AccessJournal of UrologyAdult Urology1 Dec 2012Succinate Dehydrogenase Kidney Cancer: An Aggressive Example of the Warburg Effect in Cancer Christopher J. Ricketts, Brian Shuch, Cathy D. Vocke, Adam R. Metwalli, Gennady Bratslavsky, Lindsay Middelton, Youfeng Yang, Ming-Hui Wei, Stephen E. Pautler, James Peterson, Catherine A. Stolle, Berton Zbar, Maria J. Merino, Laura S. Schmidt, Peter A. Pinto, Ramaprasad Srinivasan, Karel Pacak, and W. Marston Linehan Christopher J. RickettsChristopher J. Ricketts Urologic Oncology Branch, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland , Brian ShuchBrian Shuch Urologic Oncology Branch, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland , Cathy D. VockeCathy D. Vocke Urologic Oncology Branch, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland , Adam R. MetwalliAdam R. Metwalli Urologic Oncology Branch, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland , Gennady BratslavskyGennady Bratslavsky Urologic Oncology Branch, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland , Lindsay MiddeltonLindsay Middelton Urologic Oncology Branch, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland , Youfeng YangYoufeng Yang Urologic Oncology Branch, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland , Ming-Hui WeiMing-Hui Wei Urologic Oncology Branch, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland , Stephen E. PautlerStephen E. Pautler Departments of Urology and Oncology, University of Western Ontario, London, Ontario, Canada , James PetersonJames Peterson Urologic Oncology Branch, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland , Catherine A. StolleCatherine A. Stolle Molecular Genetics Laboratory, Department of Pathology and Laboratory Medicine, Abramson Research Center, Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia, Pennsylvania , Berton ZbarBerton Zbar Urologic Oncology Branch, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland , Maria J. MerinoMaria J. Merino Laboratory of Pathology, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland , Laura S. SchmidtLaura S. Schmidt Urologic Oncology Branch, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland Basic Science Program, SAIC-Frederick, Inc., Frederick National Laboratory for Cancer Research, Frederick, Maryland , Peter A. PintoPeter A. Pinto Urologic Oncology Branch, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland , Ramaprasad SrinivasanRamaprasad Srinivasan Urologic Oncology Branch, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland , Karel PacakKarel Pacak Program in Reproductive and Adult Endocrinology, Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Development, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland , and W. Marston LinehanW. Marston Linehan Urologic Oncology Branch, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland View All Author Informationhttps://doi.org/10.1016/j.juro.2012.08.030AboutFull TextPDF ToolsAdd to favoritesDownload CitationsTrack CitationsPermissionsReprints ShareFacebookLinked InTwitterEmail Abstract Purpose: Recently, a new renal cell cancer syndrome has been linked to germline mutation of multiple subunits (SDHB/C/D) of the Krebs cycle enzyme, succinate dehydrogenase. We report our experience with the diagnosis, evaluation and treatment of this novel form of hereditary kidney cancer. Materials and Methods: Patients with suspected hereditary kidney cancer were enrolled on a National Cancer Institute institutional review board approved protocol to study inherited forms of kidney cancer. Individuals from families with germline SDHB, SDHC and SDHD mutations, and kidney cancer underwent comprehensive clinical and genetic evaluation. Results: A total of 14 patients from 12 SDHB mutation families were evaluated. Patients presented with renal cell cancer at an early age (33 years, range 15 to 62), metastatic kidney cancer developed in 4 and some families had no manifestation other than kidney tumors. An additional family with 6 individuals found to have clear cell renal cell cancer that presented at a young average age (47 years, range 40 to 53) was identified with a germline SDHC mutation (R133X) Metastatic disease developed in 2 of these family members. A patient with a history of carotid body paragangliomas and an aggressive form of kidney cancer was evaluated from a family with a germline SDHD mutation. Conclusions: SDH mutation associated renal cell carcinoma can be an aggressive type of kidney cancer, especially in younger individuals. Although detection and management of early tumors is most often associated with a good outcome, based on our initial experience with these patients and our long-term experience with hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma, we recommend careful surveillance of patients at risk for SDH mutation associated renal cell carcinoma and wide surgical excision of renal tumors. References 1 : The genetic basis of kidney cancer: a metabolic disease. Nat Rev Urol2010; 7: 277. Google Scholar 2 : Germline mutations in FH predispose to dominantly inherited uterine fibroids, skin leiomyomata and papillary renal cell cancer. Nat Genet2002; 30: 406. Google Scholar 3 : Hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer: a syndrome associated with an aggressive form of inherited renal cancer. J Urol2007; 177: 2074. Link, Google Scholar 4 : Mutations in the fumarate hydratase gene cause hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer in families in North America. Am J Hum Genet2003; 73: 95. Google Scholar 5 : Metabolism of the carcinoma cell. Biochem Z1924; 152: 309. Google Scholar 6 : Some limitations of Warburg's theory of the role of iron in respiration. Science1927; 66: 238. Google Scholar 7 : UOK 262 cell line, fumarate hydratase deficient (FH-/FH-) hereditary leiomyomatosis renal cell carcinoma: in vitro and in vivo model of an aberrant energy metabolic pathway in human cancer. Cancer Genet Cytogenet2010; 196: 45. Google Scholar 8 : The glycolytic shift in fumarate-hydratase-deficient kidney cancer lowers AMPK levels, increases anabolic propensities and lowers cellular iron levels. Cancer Cell2011; 20: 315. Google Scholar 9 : Early-onset renal cell carcinoma as a novel extraparaganglial component of SDHB-associated heritable paraganglioma. Am J Hum Genet2004; 74: 153. Google Scholar 10 : Mutations in SDHD, a mitochondrial complex II gene, in hereditary paraganglioma. Science2000; 287: 848. Google Scholar 11 : Mutations in SDHC cause autosomal dominant paraganglioma, type 3. Nat Genet2000; 26: 268. Google Scholar 12 : Germline SDHD mutation in familial phaeochromocytoma. Lancet2001; 357: 1181. Google Scholar 13 : SDHA is a tumor suppressor gene causing paraganglioma. Hum Mol Genet2010; 19: 3011. Google Scholar 14 : Clinical and molecular genetics of patients with the Carney-Stratakis syndrome and germline mutations of the genes coding for the succinate dehydrogenase subunits SDHB, SDHC, and SDHD. Eur J Hum Genet2008; 16: 79. Google Scholar 15 : Defects in succinate dehydrogenase in gastrointestinal stromal tumors lacking KIT and PDGFRA mutations. Proc Natl Acad Sci U S A2011; 108: 314. Google Scholar 16 : Distinct clinical features of paraganglioma syndromes associated with SDHB and SDHD gene mutations. JAMA2004; 292: 943. Google Scholar 17 : Clinical manifestations of familial paraganglioma and phaeochromocytomas in succinate dehydrogenase B (SDH-B) gene mutation carriers. Clin Endocrinol (Oxf)2008; 69: 587. Google Scholar 18 : Germline SDHB mutations and familial renal cell carcinoma. J Natl Cancer Inst2008; 100: 1260. Google Scholar 19 : Paraganglioma, neuroblastoma, and a SDHB mutation: Resolution of a 30-year-old mystery. Am J Med Genet A2010; 152A: 1531. Google Scholar 20 : Renal carcinoma with giant mitochondria associated with germ-line mutation and somatic loss of the succinate dehydrogenase B gene. Histopathology2010; 56: 405. Google Scholar 21 : SDHB-associated renal oncocytoma suggests a broadening of the renal phenotype in hereditary paragangliomatosis. Fam Cancer2009; 8: 257. Google Scholar 22 : Renal tumors and hereditary pheochromocytoma-paraganglioma syndrome type 4. N Engl J Med2011; 364: 885. Google Scholar 23 : Germline mutations and variants in the succinate dehydrogenase genes in Cowden and Cowden-like syndromes. Am J Hum Genet2008; 83: 261. Google Scholar 24 : Biallelic inactivation of the SDHC gene in renal carcinoma associated with paraganglioma syndrome type 3. Endocr Relat Cancer2012; 19: 283. Google Scholar 25 : The SDH mutation database: an online resource for succinate dehydrogenase sequence variants involved in pheochromocytoma, paraganglioma and mitochondrial complex II deficiency. BMC Med Genet2005; 6: 39. Google Scholar 26 : The succinate dehydrogenase genetic testing in a large prospective series of patients with paragangliomas. J Clin Endocrinol Metab2009; 94: 2817. Google Scholar 27 : Germline mutations in PTEN and SDHC in a woman with epithelial thyroid cancer and carotid paraganglioma. Nat Clin Pract Oncol2007; 4: 608. Google Scholar 28 : Tumor risks and genotype-phenotype-proteotype analysis in 358 patients with germline mutations in SDHB and SDHD. Hum Mutat2010; 31: 41. Google Scholar 29 : Renal tumors associated with germline SDHB mutation show distinctive morphology. Am J Surg Pathol2011; 35: 1578. Google Scholar 30 : On the origin of cancer cells. Science1956; 123: 309. Crossref, Medline, Google Scholar © 2012 by American Urological Association Education and Research, Inc.FiguresReferencesRelatedDetailsCited byPatel N, Attwood K, Hanzly M, Creighton T, Mehedint D, Schwaab T and Kauffman E (2015) Comparative Analysis of Smoking as a Risk Factor among Renal Cell Carcinoma Histological SubtypesJournal of Urology, VOL. 194, NO. 3, (640-646), Online publication date: 1-Sep-2015.Laguna M (2014) Re: Defining Early-Onset Kidney Cancer: Implications for Germline and Somatic Mutation Testing and Clinical ManagementJournal of Urology, VOL. 192, NO. 3, (721-722), Online publication date: 1-Sep-2014.Shuch B, Ricketts C, Vocke C, Komiya T, Middelton L, Kauffman E, Merino M, Metwalli A, Dennis P and Linehan W (2013) Germline PTEN Mutation Cowden Syndrome: An Underappreciated Form of Hereditary Kidney CancerJournal of Urology, VOL. 190, NO. 6, (1990-1998), Online publication date: 1-Dec-2013. Volume 188Issue 6December 2012Page: 2063-2071 Advertisement Copyright & Permissions© 2012 by American Urological Association Education and Research, Inc.Keywordsgerm-line mutationkidneycarcinoma, renal cellcitric acid cyclesuccinate dehydrogenaseAcknowledgmentsDr. Sheldon Shuch and Maria Kwon reviewed the manuscript. Georgia Shaw assisted with the manuscript and graphics.MetricsAuthor Information Christopher J. Ricketts Urologic Oncology Branch, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland Equal study contribution. More articles by this author Brian Shuch Urologic Oncology Branch, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland Equal study contribution. More articles by this author Cathy D. Vocke Urologic Oncology Branch, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland More articles by this author Adam R. Metwalli Urologic Oncology Branch, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland More articles by this author Gennady Bratslavsky Urologic Oncology Branch, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland More articles by this author Lindsay Middelton Urologic Oncology Branch, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland More articles by this author Youfeng Yang Urologic Oncology Branch, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland More articles by this author Ming-Hui Wei Urologic Oncology Branch, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland More articles by this author Stephen E. Pautler Departments of Urology and Oncology, University of Western Ontario, London, Ontario, Canada More articles by this author James Peterson Urologic Oncology Branch, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland More articles by this author Catherine A. Stolle Molecular Genetics Laboratory, Department of Pathology and Laboratory Medicine, Abramson Research Center, Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia, Pennsylvania More articles by this author Berton Zbar Urologic Oncology Branch, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland More articles by this author Maria J. Merino Laboratory of Pathology, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland More articles by this author Laura S. Schmidt Urologic Oncology Branch, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland Basic Science Program, SAIC-Frederick, Inc., Frederick National Laboratory for Cancer Research, Frederick, Maryland More articles by this author Peter A. Pinto Urologic Oncology Branch, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland More articles by this author Ramaprasad Srinivasan Urologic Oncology Branch, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland More articles by this author Karel Pacak Program in Reproductive and Adult Endocrinology, Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Development, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland More articles by this author W. Marston Linehan Urologic Oncology Branch, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland More articles by this author Expand All Advertisement PDF downloadLoading ...

Placing ureteral stents at the uretero-ileal anastomosis for radical cystectomy with ileal conduit (RCIC) has long been common practice. Recently, some providers have begun omitting stents. We sought to investigate differences in perioperative and 30-day outcomes between patients who underwent radical cystectomy with ileal conduit (RCIC) with and without stents placed at the uretero-ileal anastomosis.

Reoperative partial nephrectomy (RePN) offers several advantages for the treatment of recurrent, multifocal renal masses. RePN has been previously demonstrated to be technically feasible and delay the need for renal replacement therapy. However, there is still inherent complexity and known risks to reoperative nephrectomy. We studied the largest population of RePNs to characterize renal functional outcomes and the likelihood of intra- and postoperative complications.