Aneuploidy, whole chromosome or chromosome arm imbalance, is a near-universal characteristic of human cancers. In 10,522 cancer genomes from The Cancer Genome Atlas, aneuploidy was correlated with TP53 mutation, somatic mutation rate, and expression of proliferation genes. Aneuploidy was anti-correlated with expression of immune signaling genes, due to decreased leukocyte infiltrates in high-aneuploidy samples. Chromosome arm-level alterations show cancer-specific patterns, including loss of chromosome arm 3p in squamous cancers. We applied genome engineering to delete 3p in lung cells, causing decreased proliferation rescued in part by chromosome 3 duplication. This study defines genomic and phenotypic correlates of cancer aneuploidy and provides an experimental approach to study chromosome arm aneuploidy.

Summary

 DNA damage repair (DDR) pathways modulate cancer risk, progression, and therapeutic response. We systematically analyzed somatic alterations to provide a comprehensive view of DDR deficiency across 33 cancer types. Mutations with accompanying loss of heterozygosity were observed in over 1/3 of DDR genes, including TP53 and BRCA1/2. Other prevalent alterations included epigenetic silencing of the direct repair genes EXO5, MGMT, and ALKBH3 in ∼20% of samples. Homologous recombination deficiency (HRD) was present at varying frequency in many cancer types, most notably ovarian cancer. However, in contrast to ovarian cancer, HRD was associated with worse outcomes in several other cancers. Protein structure-based analyses allowed us to predict functional consequences of rare, recurrent DDR mutations. A new machine-learning-based classifier developed from gene expression data allowed us to identify alterations that phenocopy deleterious TP53 mutations. These frequent DDR gene alterations in many human cancers have functional consequences that may determine cancer progression and guide therapy.

We conducted the largest investigation of predisposition variants in cancer to date, discovering 853 pathogenic or likely pathogenic variants in 8% of 10,389 cases from 33 cancer types. Twenty-one genes showed single or cross-cancer associations, including novel associations of SDHA in melanoma and PALB2 in stomach adenocarcinoma. The 659 predisposition variants and 18 additional large deletions in tumor suppressors, including ATM, BRCA1, and NF1, showed low gene expression and frequent (43%) loss of heterozygosity or biallelic two-hit events. We also discovered 33 such variants in oncogenes, including missenses in MET, RET, and PTPN11 associated with high gene expression. We nominated 47 additional predisposition variants from prioritized VUSs supported by multiple evidences involving case-control frequency, loss of heterozygosity, expression effect, and co-localization with mutations and modified residues. Our integrative approach links rare predisposition variants to functional consequences, informing future guidelines of variant classification and germline genetic testing in cancer.

We analyzed molecular data on 2,579 tumors from The Cancer Genome Atlas (TCGA) of four gynecological types plus breast. Our aims were to identify shared and unique molecular features, clinically significant subtypes, and potential therapeutic targets. We found 61 somatic copy-number alterations (SCNAs) and 46 significantly mutated genes (SMGs). Eleven SCNAs and 11 SMGs had not been identified in previous TCGA studies of the individual tumor types. We found functionally significant estrogen receptor-regulated long non-coding RNAs (lncRNAs) and gene/lncRNA interaction networks. Pathway analysis identified subtypes with high leukocyte infiltration, raising potential implications for immunotherapy. Using 16 key molecular features, we identified five prognostic subtypes and developed a decision tree that classified patients into the subtypes based on just six features that are assessable in clinical laboratories.

Purpose The prevalence of BRCA½ mutations in germline DNA from unselected ovarian cancer patients is 11% to 15.3%. It is important to determine the frequency of somatic BRCA½ changes, given the sensitivity of BRCA-mutated cancers to poly (ADP ribose) polymerase-1 (PARP1) inhibitors and platinum analogs. Patients and Methods In 235 unselected ovarian cancers, BRCA½ was sequenced in 235, assessed by copy number analysis in 95, and tiling arrays in 65. 113 tumors were sequenced for TP53. BRCA½ transcript levels were assessed by quantitative polymerase chain reaction in 220. When available for tumors with BRCA½ mutations, germline DNA was sequenced. Results Forty-four mutations (19%) in BRCA1 (n = 31)/BRCA2 (n = 13) were detected, including one homozygous BRCA1 intragenic deletion. BRCA½ mutations were particularly common (23%) in high-grade serous cancers. In 28 patients with available germline DNA, nine (42.9%) of 21 and two (28.6%) of seven BRCA1 and BRCA2 mutations were demonstrated to be somatic, respectively. Five mutations not previously identified in germline DNA were more commonly somatic than germline (four of 11 v one of 17; P = .062). There was a positive association between BRCA1 and TP53 mutations (P = .012). BRCA½ mutations were associated with improved progression-free survival (PFS) after platinum-based chemotherapy in univariate (P = .032; hazard ratio [HR] = 0.65; 95% CI, 0.43 to 0.98) and multivariate (P = .019) analyses. BRCA½ deficiency, defined as BRCA½ mutations or expression loss (in 24 [13.3%] BRCA½–wild-type cancers), was present in 67 ovarian cancers (30%) and was also significantly associated with PFS in univariate (P = .026; HR = 0.67; 95% CI, 0.47 to 0.96) and multivariate (P = .008) analyses. Conclusion BRCA½ somatic and germline mutations and expression loss are sufficiently common in ovarian cancer to warrant assessment for prediction of benefit in clinical trials of PARP1 inhibitors.

Highlights•SCCs show chromosome or methylation alterations affecting multiple related genes•These regulate squamous stemness, differentiation, growth, survival, and inflammation•Copy-quiet SCCs have hypermethylated (FANCF, TET1) or mutated (CASP8, MAPK-RAS) genes•Potential targets include ΔNp63, WEE1, IAPs, PI3K-mTOR/MAPK, and immune responsesSummaryThis integrated, multiplatform PanCancer Atlas study co-mapped and identified distinguishing molecular features of squamous cell carcinomas (SCCs) from five sites associated with smoking and/or human papillomavirus (HPV). SCCs harbor 3q, 5p, and other recurrent chromosomal copy-number alterations (CNAs), DNA mutations, and/or aberrant methylation of genes and microRNAs, which are correlated with the expression of multi-gene programs linked to squamous cell stemness, epithelial-to-mesenchymal differentiation, growth, genomic integrity, oxidative damage, death, and inflammation. Low-CNA SCCs tended to be HPV(+) and display hypermethylation with repression of TET1 demethylase and FANCF, previously linked to predisposition to SCC, or harbor mutations affecting CASP8, RAS-MAPK pathways, chromatin modifiers, and immunoregulatory molecules. We uncovered hypomethylation of the alternative promoter that drives expression of the ΔNp63 oncogene and embedded miR944. Co-expression of immune checkpoint, T-regulatory, and Myeloid suppressor cells signatures may explain reduced efficacy of immune therapy. These findings support possibilities for molecular classification and therapeutic approaches.Graphical abstract