To evaluate the short-term outcomes for laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass in 275 patients with a follow-up of 1 to 31 months.The Roux-en-Y gastric bypass is a highly successful approach to morbid obesity but results in significant perioperative complications. A laparoscopic approach has significant potential to reduce perioperative complications and recovery time.Consecutive patients (n = 275) who met NIH criteria for bariatric surgery were offered laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass between July 1997 and March 2000. A 15-mL gastric pouch and a 75-cm Roux limb (150 cm for superobese) was created using five or six trocar incisions.The conversion rate to open gastric bypass was 1%. The start of an oral diet began a mean of 1.58 days after surgery, with a median hospital stay of 2 days and return to work at 21 days. The incidence of early major and minor complications was 3.3% and 27%, respectively. One death occurred related to a pulmonary embolus (0.4%). The hernia rate was 0.7%, and wound infections requiring outpatient drainage only were uncommon (5%). Excess weight loss at 24 and 30 months was 83% and 77%, respectively. In patients with more than 1 year of follow-up, most of the comorbidities were improved or resolved, and 95% reported significant improvement in quality of life.Laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass is effective in achieving weight loss and in improving comorbidities and quality of life while reducing recovery time and perioperative complications.

To assess our outcomes after minimally invasive esophagectomy (MIE).Esophagectomy has traditionally been performed by open methods. Results from most series include mortality rates in excess of 5% and hospital stays frequently greater than 10 days. MIE has the potential to improve these results, but only a few small series have been reported. This report summarizes our experience of 222 cases.From 1996 to 2002, MIE was performed in 222 patients. Indications for operation included high-grade dysplasia (n = 47) and cancer (n = 175). Neoadjuvant chemotherapy was used in 78 (35.1%) and radiation in 36 (16.2%). Initially, a laparoscopic transhiatal approach was used (n = 8), but subsequently our approach evolved to include thoracoscopic mobilization (n = 214).There were 186 men and 36 women. Median age was 66.5 years (range, 39-89). Nonemergent conversion to open procedure was required in 16 patients (7.2%). MIE was successfully completed in 206 (92.8%) patients. The median intensive care unit stay was 1 day (range, 1-30); hospital stay was 7 days (range, 3-75). Operative mortality was 1.4% (n = 3). Anastomotic leak rate was 11.7% (n = 26). At a mean follow-up of 19 months (range, 1-68), quality of life scores were similar to preoperative values and population norms. Stage specific survival was similar to open series.MIE offers results as good as or better than open operation in our center with extensive minimally invasive and open experience. In this single institution experience, we observed a lower mortality rate (1.4%) and shorter hospital stay (7 days) than most open series. Given these results, we are now developing an intergroup trial (ECOG 2202) to assess MIE in a multicenter setting.

Aneuploidy, whole chromosome or chromosome arm imbalance, is a near-universal characteristic of human cancers. In 10,522 cancer genomes from The Cancer Genome Atlas, aneuploidy was correlated with TP53 mutation, somatic mutation rate, and expression of proliferation genes. Aneuploidy was anti-correlated with expression of immune signaling genes, due to decreased leukocyte infiltrates in high-aneuploidy samples. Chromosome arm-level alterations show cancer-specific patterns, including loss of chromosome arm 3p in squamous cancers. We applied genome engineering to delete 3p in lung cells, causing decreased proliferation rescued in part by chromosome 3 duplication. This study defines genomic and phenotypic correlates of cancer aneuploidy and provides an experimental approach to study chromosome arm aneuploidy.

Summary

 DNA damage repair (DDR) pathways modulate cancer risk, progression, and therapeutic response. We systematically analyzed somatic alterations to provide a comprehensive view of DDR deficiency across 33 cancer types. Mutations with accompanying loss of heterozygosity were observed in over 1/3 of DDR genes, including TP53 and BRCA1/2. Other prevalent alterations included epigenetic silencing of the direct repair genes EXO5, MGMT, and ALKBH3 in ∼20% of samples. Homologous recombination deficiency (HRD) was present at varying frequency in many cancer types, most notably ovarian cancer. However, in contrast to ovarian cancer, HRD was associated with worse outcomes in several other cancers. Protein structure-based analyses allowed us to predict functional consequences of rare, recurrent DDR mutations. A new machine-learning-based classifier developed from gene expression data allowed us to identify alterations that phenocopy deleterious TP53 mutations. These frequent DDR gene alterations in many human cancers have functional consequences that may determine cancer progression and guide therapy.

Esophagectomy is a complex operation and is associated with significant morbidity and mortality. In an attempt to lower morbidity, we have adopted a minimally invasive approach to esophagectomy.Our primary objective was to evaluate the outcomes of minimally invasive esophagectomy (MIE) in a large group of patients. Our secondary objective was to compare the modified McKeown minimally invasive approach (videothoracoscopic surgery, laparoscopy, neck anastomosis [MIE-neck]) with our current approach, a modified Ivor Lewis approach (laparoscopy, videothoracoscopic surgery, chest anastomosis [MIE-chest]).We reviewed 1033 consecutive patients undergoing MIE. Elective operation was performed on 1011 patients; 22 patients with nonelective operations were excluded. Patients were stratified by surgical approach and perioperative outcomes analyzed. The primary endpoint studied was 30-day mortality.The MIE-neck was performed in 481 (48%) and MIE-Ivor Lewis in 530 (52%). Patients undergoing MIE-Ivor Lewis were operated in the current era. The median number of lymph nodes resected was 21. The operative mortality was 1.68%. Median length of stay (8 days) and ICU stay (2 days) were similar between the 2 approaches. Mortality rate was 0.9%, and recurrent nerve injury was less frequent in the Ivor Lewis MIE group (P < 0.001).MIE in our center resulted in acceptable lymph node resection, postoperative outcomes, and low mortality using either an MIE-neck or an MIE-chest approach. The MIE Ivor Lewis approach was associated with reduced recurrent laryngeal nerve injury and mortality of 0.9% and is now our preferred approach. Minimally invasive esophagectomy can be performed safely, with good results in an experienced center.

Adam Bass, Gad Getz and colleagues report whole-exome sequencing of 149 esophageal adenocarcinomas (EACs) and whole-genome sequencing of 15 EACs. They identify a mutational signature defined by a high prevalence of A>C transversions, as well as 26 genes mutated at high frequency in EACs. The incidence of esophageal adenocarcinoma (EAC) has risen 600% over the last 30 years. With a 5-year survival rate of ∼15%, the identification of new therapeutic targets for EAC is greatly important. We analyze the mutation spectra from whole-exome sequencing of 149 EAC tumor-normal pairs, 15 of which have also been subjected to whole-genome sequencing. We identify a mutational signature defined by a high prevalence of A>C transversions at AA dinucleotides. Statistical analysis of exome data identified 26 significantly mutated genes. Of these genes, five (TP53, CDKN2A, SMAD4, ARID1A and PIK3CA) have previously been implicated in EAC. The new significantly mutated genes include chromatin-modifying factors and candidate contributors SPG20, TLR4, ELMO1 and DOCK2. Functional analyses of EAC-derived mutations in ELMO1 identifies increased cellular invasion. Therefore, we suggest the potential activation of the RAC1 pathway as a contributor to EAC tumorigenesis.

We conducted the largest investigation of predisposition variants in cancer to date, discovering 853 pathogenic or likely pathogenic variants in 8% of 10,389 cases from 33 cancer types. Twenty-one genes showed single or cross-cancer associations, including novel associations of SDHA in melanoma and PALB2 in stomach adenocarcinoma. The 659 predisposition variants and 18 additional large deletions in tumor suppressors, including ATM, BRCA1, and NF1, showed low gene expression and frequent (43%) loss of heterozygosity or biallelic two-hit events. We also discovered 33 such variants in oncogenes, including missenses in MET, RET, and PTPN11 associated with high gene expression. We nominated 47 additional predisposition variants from prioritized VUSs supported by multiple evidences involving case-control frequency, loss of heterozygosity, expression effect, and co-localization with mutations and modified residues. Our integrative approach links rare predisposition variants to functional consequences, informing future guidelines of variant classification and germline genetic testing in cancer.

We analyzed molecular data on 2,579 tumors from The Cancer Genome Atlas (TCGA) of four gynecological types plus breast. Our aims were to identify shared and unique molecular features, clinically significant subtypes, and potential therapeutic targets. We found 61 somatic copy-number alterations (SCNAs) and 46 significantly mutated genes (SMGs). Eleven SCNAs and 11 SMGs had not been identified in previous TCGA studies of the individual tumor types. We found functionally significant estrogen receptor-regulated long non-coding RNAs (lncRNAs) and gene/lncRNA interaction networks. Pathway analysis identified subtypes with high leukocyte infiltration, raising potential implications for immunotherapy. Using 16 key molecular features, we identified five prognostic subtypes and developed a decision tree that classified patients into the subtypes based on just six features that are assessable in clinical laboratories.

Expression of microRNAs by array analysis provides unique profiles for classifying tissues and tumors. The purpose of our study was to examine microRNA expression in Barrett esophagus and esophageal cancer to identify potential markers for disease progression.MicroRNA was isolated from 35 frozen specimens (10 adenocarcinoma, 10 squamous cell carcinoma, 9 normal epithelium, 5 Barrett esophagus, and 1 high-grade dysplasia). MicroRNA expression was analyzed with Ambion bioarrays (Ambion, Austin, Tex) containing 328 human microRNA probes.Unsupervised hierarchic clustering resulted in four major branches corresponding with four histologic groups. One branch consisted of 7 normal epithelium samples and 1 squamous cell carcinoma sample. The second branch consisted of 7 squamous cell carcinoma samples and 1 normal epithelium sample. The third branch contained 4 Barrett esophagus samples and 1 squamous cell carcinoma sample. The fourth contained all the adenocarcinoma samples and 1 sample each of Barrett esophagus, normal epithelium, squamous cell carcinoma, and high-grade dysplasia. Supervised classification with principal component analysis determined that the normal epithelium samples were more similar to the squamous cell carcinoma tumors, whereas the Barrett esophagus samples were more similar to adenocarcinoma. Pairwise comparisons between sample types revealed microRNAs that may be markers of tumor progression. Both mir_203 and mir_205 were expressed 2- to 10-fold lower in squamous cell carcinoma and adenocarcinomas than in normal epithelium. The mir_21 expression was 3- to 5-fold higher in both tumors than in normal epithelium. Prediction analysis of microarray classified 3 Barrett esophagus samples as Barrett esophagus, 1 as adenocarcinoma, and 1 as normal epithelium.Expression profiles of miRNA distinguish esophageal tumor histology and can discriminate normal tissue from tumor. MicroRNA expression may prove useful for identifying patients with Barrett esophagus at high risk for progression to adenocarcinoma.

Abstract

 Background: The role of nonanatomic wedge resection in the management of stage I (T1 N0 M0) non-small-cell lung cancer continues to be debated against the present gold standard of care—anatomic lobectomy. Methods: We analyzed the results of 219 consecutive patients with pathologic stage I (T1 N0 M0) non-small-cell lung cancer who underwent open wedge resection (n = 42), video-assisted wedge resection (n = 60), and lobectomy (n = 117) to assess morbidity, recurrence, and survival differences between these approaches. Results: There were no differences among the three groups with regard to histologic tumor type. Analysis demonstrated the wedge resection groups to be significantly older and to have reduced pulmonary function despite a higher incidence of treatment for chronic obstructive pulmonary disease when compared with patients having lobectomy. The mean hospital stay was significantly less in the wedge resection groups. There were no operative deaths among patients having wedge resection; however, a 3% operative mortality occurred among patients having lobectomy (p = 0.20). Kaplan-Meier survival curves were nearly identical at 1 year (open wedge resection, 94%; video-assisted wedge resection, 95%; lobectomy, 91%). At 5 years survival was 58% for patients having open wedge resection, 65% for those having video-assisted wedge resection, and 70% for those having lobectomy. Log rank testing demonstrated significant differences between the survival curves during the 5-year period of study (p = 0.02). This difference was a result of a significantly greater non-cancer-related death rate by 5 years among patients having wedge resection (38% vs 18% for those having lobectomy; p = 0.014). Conclusion: Wedge resection, done by open thoracotomy or video-assisted techniques, appears to be a viable "compromise" surgical treatment of stage I (T1 N0 M0) non-small-cell lung cancer for patients with cardiopulmonary physiologic impairment. Because of the increased risk for local recurrence, anatomic lobectomy remains the surgical treatment of choice for patients with stage I non-small-cell lung cancer who have adequate physiologic reserve. (J Thorac Cardiovasc Surg 1997;113:691-700)