Aneuploidy, whole chromosome or chromosome arm imbalance, is a near-universal characteristic of human cancers. In 10,522 cancer genomes from The Cancer Genome Atlas, aneuploidy was correlated with TP53 mutation, somatic mutation rate, and expression of proliferation genes. Aneuploidy was anti-correlated with expression of immune signaling genes, due to decreased leukocyte infiltrates in high-aneuploidy samples. Chromosome arm-level alterations show cancer-specific patterns, including loss of chromosome arm 3p in squamous cancers. We applied genome engineering to delete 3p in lung cells, causing decreased proliferation rescued in part by chromosome 3 duplication. This study defines genomic and phenotypic correlates of cancer aneuploidy and provides an experimental approach to study chromosome arm aneuploidy.

Summary

 DNA damage repair (DDR) pathways modulate cancer risk, progression, and therapeutic response. We systematically analyzed somatic alterations to provide a comprehensive view of DDR deficiency across 33 cancer types. Mutations with accompanying loss of heterozygosity were observed in over 1/3 of DDR genes, including TP53 and BRCA1/2. Other prevalent alterations included epigenetic silencing of the direct repair genes EXO5, MGMT, and ALKBH3 in ∼20% of samples. Homologous recombination deficiency (HRD) was present at varying frequency in many cancer types, most notably ovarian cancer. However, in contrast to ovarian cancer, HRD was associated with worse outcomes in several other cancers. Protein structure-based analyses allowed us to predict functional consequences of rare, recurrent DDR mutations. A new machine-learning-based classifier developed from gene expression data allowed us to identify alterations that phenocopy deleterious TP53 mutations. These frequent DDR gene alterations in many human cancers have functional consequences that may determine cancer progression and guide therapy.

We conducted the largest investigation of predisposition variants in cancer to date, discovering 853 pathogenic or likely pathogenic variants in 8% of 10,389 cases from 33 cancer types. Twenty-one genes showed single or cross-cancer associations, including novel associations of SDHA in melanoma and PALB2 in stomach adenocarcinoma. The 659 predisposition variants and 18 additional large deletions in tumor suppressors, including ATM, BRCA1, and NF1, showed low gene expression and frequent (43%) loss of heterozygosity or biallelic two-hit events. We also discovered 33 such variants in oncogenes, including missenses in MET, RET, and PTPN11 associated with high gene expression. We nominated 47 additional predisposition variants from prioritized VUSs supported by multiple evidences involving case-control frequency, loss of heterozygosity, expression effect, and co-localization with mutations and modified residues. Our integrative approach links rare predisposition variants to functional consequences, informing future guidelines of variant classification and germline genetic testing in cancer.

Highlights•SCCs show chromosome or methylation alterations affecting multiple related genes•These regulate squamous stemness, differentiation, growth, survival, and inflammation•Copy-quiet SCCs have hypermethylated (FANCF, TET1) or mutated (CASP8, MAPK-RAS) genes•Potential targets include ΔNp63, WEE1, IAPs, PI3K-mTOR/MAPK, and immune responsesSummaryThis integrated, multiplatform PanCancer Atlas study co-mapped and identified distinguishing molecular features of squamous cell carcinomas (SCCs) from five sites associated with smoking and/or human papillomavirus (HPV). SCCs harbor 3q, 5p, and other recurrent chromosomal copy-number alterations (CNAs), DNA mutations, and/or aberrant methylation of genes and microRNAs, which are correlated with the expression of multi-gene programs linked to squamous cell stemness, epithelial-to-mesenchymal differentiation, growth, genomic integrity, oxidative damage, death, and inflammation. Low-CNA SCCs tended to be HPV(+) and display hypermethylation with repression of TET1 demethylase and FANCF, previously linked to predisposition to SCC, or harbor mutations affecting CASP8, RAS-MAPK pathways, chromatin modifiers, and immunoregulatory molecules. We uncovered hypomethylation of the alternative promoter that drives expression of the ΔNp63 oncogene and embedded miR944. Co-expression of immune checkpoint, T-regulatory, and Myeloid suppressor cells signatures may explain reduced efficacy of immune therapy. These findings support possibilities for molecular classification and therapeutic approaches.Graphical abstract

It is unclear whether direct-acting antivirals (DAAs) treatment improves the disease burden in hepatitis C virus (HCV) infection. This study aimed to investigate the effect of DAA treatment on the reduction of disease burden in patients with HCV infection using individual participant data.

Summary Background and Aims Despite the development of transient elastography (TE)‐based Agile scores for diagnosing fibrotic burden in patients with metabolic dysfunction‐associated steatotic liver disease (MASLD), their applicability in predicting kidney outcomes remains unclear. We aimed to investigate the association between liver fibrotic burden, as assessed by Agile scores, and the risk of incident chronic kidney disease (CKD) in patients with MASLD. Methods A total of 3240 participants with MASLD but without pre‐existing CKD who underwent TE between July 2006 and October 2018 were selected. The primary outcome was incident CKD, defined as estimated glomerular filtration rate (eGFR) <60 mL/min/1.73 m 2 or proteinuria (≥1+ on dipstick) on two consecutive measurements. The secondary outcome was a 25% decline in eGFR measured on two consecutive visits. Results During a median follow‐up of 3.6 years, 187 participants (5.8%) developed incident CKD. When stratified into three groups according to Agile 3+ scores, multivariable Cox models revealed that risk of incident CKD was 2.77‐fold (95% confidence interval [CI], 1.89–4.07; p < 0.001) higher in the high‐risk group (Agile 3+ >0.68), compared to the low‐risk group (Agile 3+ <0.45). During a median follow‐up of 3.4 years, the high‐risk group had a 2.41‐fold higher risk (95% CI, 1.86–3.12; p < 0.001) of experiencing the secondary outcome, compared to the low‐risk group. Similar findings were observed for Agile 4 scores. Prediction testing revealed that Agile scores were better predictors of kidney outcomes, compared to liver stiffness measured by TE. Conclusions In patients with MASLD, but without CKD, advanced liver fibrosis measured by Agile scores was significantly associated with a higher risk of incident CKD.