BNT162b2 is a lipid nanoparticle-formulated, nucleoside-modified RNA vaccine encoding a prefusion-stabilized, membrane-anchored severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) full-length spike protein. BNT162b2 is highly efficacious against coronavirus disease 2019 (Covid-19) and is currently approved, conditionally approved, or authorized for emergency use worldwide. At the time of initial authorization, data beyond 2 months after vaccination were unavailable.In an ongoing, placebo-controlled, observer-blinded, multinational, pivotal efficacy trial, we randomly assigned 44,165 participants 16 years of age or older and 2264 participants 12 to 15 years of age to receive two 30-μg doses, at 21 days apart, of BNT162b2 or placebo. The trial end points were vaccine efficacy against laboratory-confirmed Covid-19 and safety, which were both evaluated through 6 months after vaccination.BNT162b2 continued to be safe and have an acceptable adverse-event profile. Few participants had adverse events leading to withdrawal from the trial. Vaccine efficacy against Covid-19 was 91.3% (95% confidence interval [CI], 89.0 to 93.2) through 6 months of follow-up among the participants without evidence of previous SARS-CoV-2 infection who could be evaluated. There was a gradual decline in vaccine efficacy. Vaccine efficacy of 86 to 100% was seen across countries and in populations with diverse ages, sexes, race or ethnic groups, and risk factors for Covid-19 among participants without evidence of previous infection with SARS-CoV-2. Vaccine efficacy against severe disease was 96.7% (95% CI, 80.3 to 99.9). In South Africa, where the SARS-CoV-2 variant of concern B.1.351 (or beta) was predominant, a vaccine efficacy of 100% (95% CI, 53.5 to 100) was observed.Through 6 months of follow-up and despite a gradual decline in vaccine efficacy, BNT162b2 had a favorable safety profile and was highly efficacious in preventing Covid-19. (Funded by BioNTech and Pfizer; ClinicalTrials.gov number, NCT04368728.).

Historical information is always relevant for clinical trial design. Additionally, if incorporated in the analysis of a new trial, historical data allow to reduce the number of subjects. This decreases costs and trial duration, facilitates recruitment, and may be more ethical. Yet, under prior-data conflict, a too optimistic use of historical data may be inappropriate. We address this challenge by deriving a Bayesian meta-analytic-predictive prior from historical data, which is then combined with the new data. This prospective approach is equivalent to a meta-analytic-combined analysis of historical and new data if parameters are exchangeable across trials. The prospective Bayesian version requires a good approximation of the meta-analytic-predictive prior, which is not available analytically. We propose two- or three-component mixtures of standard priors, which allow for good approximations and, for the one-parameter exponential family, straightforward posterior calculations. Moreover, since one of the mixture components is usually vague, mixture priors will often be heavy-tailed and therefore robust. Further robustness and a more rapid reaction to prior-data conflicts can be achieved by adding an extra weakly-informative mixture component. Use of historical prior information is particularly attractive for adaptive trials, as the randomization ratio can then be changed in case of prior-data conflict. Both frequentist operating characteristics and posterior summaries for various data scenarios show that these designs have desirable properties. We illustrate the methodology for a phase II proof-of-concept trial with historical controls from four studies. Robust meta-analytic-predictive priors alleviate prior-data conflicts ' they should encourage better and more frequent use of historical data in clinical trials.

Among clinical trialists, there has been a growing interest in using external data to improve decision‐making and accelerate drug development in randomized clinical trials (RCTs). Here we propose a novel approach that combines the propensity score weighting (PW) and the multi‐source exchangeability modelling (MEM) approaches to augment the control arm of a RCT in the rare disease setting. First, propensity score weighting is used to construct weighted external controls that have similar observed pre‐treatment characteristics as the current trial population. Next, the MEM approach evaluates the similarity in outcome distributions between the weighted external controls and the concurrent control arm. The amount of external data we borrow is determined by the similarities in pretreatment characteristics and outcome distributions. The proposed approach can be applied to binary, continuous and count data. We evaluate the performance of the proposed PW‐MEM method and several competing approaches based on simulation and re‐sampling studies. Our results show that the PW‐MEM approach improves the precision of treatment effect estimates while reducing the biases associated with borrowing data from external sources.

Abstract Background Patient-reported outcomes (PROs) play an increasing role in the evaluation of oncology treatments. At the same time, single-arm trials are commonly included in regulatory approval submissions. Because of the high risk of biases, results from single-arm trials require careful interpretation. This benefits from a clearly defined estimand , or target of estimation. In this case study, we demonstrated how the ICH E9 (R1) estimand framework can be implemented in SATs with PRO endpoints. Methods For the global quality of life outcome in a real single-arm lung cancer trial, a range of possible estimands was defined. We focused on the choice of the variable of interest and strategies to deal with intercurrent events (death, treatment discontinuation and disease progression). Statistical methods were described for each estimand and the corresponding results on the trial data were shown. Results Each intercurrent event handling strategy resulted in its own estimated mean global quality of life over time, with a specific interpretation, suitable for a corresponding clinical research aim. In the setting of this case study, a ‘while alive’ strategy for death and a ‘treatment policy’ strategy for non-terminal intercurrent events were deemed aligned with a descriptive research aim to inform clinicians and patients about expected quality of life after the start of treatment. Conclusions The results show that decisions made in the estimand framework are not trivial. Trial results and their interpretation strongly depend on the chosen estimand. The estimand framework provides a structure to match a research question with a clear target of estimation, supporting specific clinical decisions. Adherence to this framework can help improve the quality of data collection, analysis and reporting of PROs in SATs, impacting decision making in clinical practice.