A mutation in the gene GNAS serves as a marker for pancreatic cysts that can progress to become invasive adenocarcinomas, guiding therapy.

Background

 Screening individuals at increased risk for pancreatic cancer (PC) detects early, potentially curable, pancreatic neoplasia. 

Objective

 To develop consortium statements on screening, surveillance and management of high-risk individuals with an inherited predisposition to PC. 

Methods

 A 49-expert multidisciplinary international consortium met to discuss pancreatic screening and vote on statements. Consensus was considered reached if ≥75% agreed or disagreed. 

Results

 There was excellent agreement that, to be successful, a screening programme should detect and treat T1N0M0 margin-negative PC and high-grade dysplastic precursor lesions (pancreatic intraepithelial neoplasia and intraductal papillary mucinous neoplasm). It was agreed that the following were candidates for screening: first-degree relatives (FDRs) of patients with PC from a familial PC kindred with at least two affected FDRs; patients with Peutz–Jeghers syndrome; and p16, BRCA2 and hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC) mutation carriers with ≥1 affected FDR. Consensus was not reached for the age to initiate screening or stop surveillance. It was agreed that initial screening should include endoscopic ultrasonography (EUS) and/or MRI/magnetic resonance cholangiopancreatography not CT or endoscopic retrograde cholangiopancreatography. There was no consensus on the need for EUS fine-needle aspiration to evaluate cysts. There was disagreement on optimal screening modalities and intervals for follow-up imaging. When surgery is recommended it should be performed at a high-volume centre. There was great disagreement as to which screening abnormalities were of sufficient concern to for surgery to be recommended. 

Conclusions

 Screening is recommended for high-risk individuals, but more evidence is needed, particularly for how to manage patients with detected lesions. Screening and subsequent management should take place at high-volume centres with multidisciplinary teams, preferably within research protocols.

More than 2% of adults harbor a pancreatic cyst, a subset of which progresses to invasive lesions with lethal consequences. To assess the genomic landscapes of neoplastic cysts of the pancreas, we determined the exomic sequences of DNA from the neoplastic epithelium of eight surgically resected cysts of each of the major neoplastic cyst types: serous cystadenomas (SCAs), intraductal papillary mucinous neoplasms (IPMNs), mucinous cystic neoplasms (MCNs), and solid pseudopapillary neoplasms (SPNs). SPNs are low-grade malignancies, and IPMNs and MCNs, but not SCAs, have the capacity to progress to cancer. We found that SCAs, IPMNs, MCNs, and SPNs contained 10 ± 4.6, 27 ± 12, 16 ± 7.6, and 2.9 ± 2.1 somatic mutations per tumor, respectively. Among the mutations identified, E3 ubiquitin ligase components were of particular note. Four of the eight SCAs contained mutations of the von Hippel–Lindau gene ( VHL ), a key component of the VHL ubiquitin ligase complex that has previously been associated with renal cell carcinomas, SCAs, and other neoplasms. Six of the eight IPMNs and three of the eight MCNs harbored mutations of RNF43 , a gene coding for a protein with intrinsic E3 ubiquitin ligase activity that has not previously been found to be genetically altered in any human cancer. The preponderance of inactivating mutations in RNF43 unequivocally establish it as a suppressor of both IPMNs and MCNs. SPNs contained remarkably few genetic alterations but always contained mutations of CTNNB1 , previously demonstrated to inhibit degradation of the encoded protein (β-catenin) by E3 ubiquitin ligases. These results highlight the essential role of ubiquitin ligases in these neoplasms and have important implications for the diagnosis and treatment of patients with cystic tumors.

The risk of pancreatic cancer is increased in patients with a strong family history of pancreatic cancer or a predisposing germline mutation. Screening can detect curable, noninvasive pancreatic neoplasms, but the optimal imaging approach is not known. We determined the baseline prevalence and characteristics of pancreatic abnormalities using 3 imaging tests to screen asymptomatic, high-risk individuals (HRIs).We screened 225 asymptomatic adult HRIs at 5 academic US medical centers once, using computed tomography (CT), magnetic resonance imaging (MRI), and endoscopic ultrasonography (EUS). We compared results in a blinded, independent fashion.Ninety-two of 216 HRIs (42%) were found to have at least 1 pancreatic mass (84 cystic, 3 solid) or a dilated pancreatic duct (n = 5) by any of the imaging modalities. Fifty-one of the 84 HRIs with a cyst (60.7%) had multiple lesions, typically small (mean, 0.55 cm; range, 2-39 mm), in multiple locations. The prevalence of pancreatic lesions increased with age; they were detected in 14% of subjects younger than 50 years old, 34% of subjects 50-59 years old, and 53% of subjects 60-69 years old (P < .0001). CT, MRI, and EUS detected a pancreatic abnormality in 11%, 33.3%, and 42.6% of the HRIs, respectively. Among these abnormalities, proven or suspected neoplasms were identified in 85 HRIs (82 intraductal papillary mucinous neoplasms and 3 pancreatic endocrine tumors). Three of 5 HRIs who underwent pancreatic resection had high-grade dysplasia in less than 3 cm intraductal papillary mucinous neoplasms and in multiple intraepithelial neoplasias.Screening of asymptomatic HRIs frequently detects small pancreatic cysts, including curable, noninvasive high-grade neoplasms. EUS and MRI detect pancreatic lesions better than CT.

Barrett's esophagus (BE) may lead to high-grade dysplasia (HGD) and adenocarcinoma. The objective was to examine the impact of treating patients with BE and with HGD by using porfimer sodium (POR) and photodynamic therapy (PDT) for ablating HGD and reducing the incidence of esophageal adenocarcinoma.The design was a multicenter, partially blinded (pathology), randomized clinical trial conducted in patients with BE who have HGD. There were 30 contributing centers. A total of 485 patients were screened, with 208 in the intent-to-treat population and 202 in the safety population. Patients were randomized on a 2:1 basis to compare PDT with POR plus omeprazole (PORPDT) with omeprazole only (OM). The main outcome measurement was complete HGD ablation occurring at any time during the study period.There was a significant difference (p < 0.0001) in favor of PORPDT (106/138 [77%]) compared with OM (27/70 [39%]) in complete ablation of HGD at any time during the study period. The occurrence of adenocarcinoma in the PORPDT group (13%) (n=18) was significantly lower (p < 0.006) compared with the OM group (28%) [corrected] (n=20). The safety profile showed 94% of patients in the PORPDT group and 13% of patients in the OM group had treatment-related adverse effects. The limitations of the study were that PDT therapy may have had to be applied more than once and that patients spent more time in treatment. The patients and the physicians were not blinded to the treatment.PORPDT in conjunction with omeprazole is an effective therapy for ablating HGD in patients with BE and in reducing the incidence of esophageal adenocarcinoma.

Background & Aims: Individuals with a strong family history of pancreatic cancer and persons with Peutz-Jeghers syndrome (PJS) have an increased risk for pancreatic cancer. This study screened for early pancreatic neoplasia and compared the pancreatic abnormalities in high-risk individuals and control subjects. Methods: High-risk individuals with PJS or a strong family history of pancreatic cancer were prospectively evaluated with baseline and 12-month computed tomography (CT) scan and endoscopic ultrasonography (EUS). If EUS was abnormal, EUS–fine-needle aspiration and endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP) were performed. Surgery was offered to patients with potentially neoplastic lesions. Radiologic findings and pathologic diagnoses were compared. Patients undergoing EUS and/or ERCP for benign non-pancreatic indications were concurrently enrolled as control subjects. Results: Seventy-eight high-risk patients (72 from familial pancreatic cancer kindreds, 6 PJS) and 149 control patients were studied. To date, 8 patients with pancreatic neoplasia have been confirmed by surgery or fine-needle aspiration (10% yield of screening); 6 patients had 8 benign intraductal papillary mucinous neoplasms (IPMNs), 1 had an IPMN that progressed to invasive ductal adenocarcinoma, and 1 had pancreatic intraepithelial neoplasia. EUS and CT also diagnosed 3 patients with 5 extrapancreatic neoplasms. At EUS and ERCP abnormalities suggestive of chronic pancreatitis were more common in high-risk patients than in control subjects. Conclusions: Screening EUS and CT diagnosed significant asymptomatic pancreatic and extrapancreatic neoplasms in high-risk individuals. IPMN should be considered a part of the phenotype of familial pancreatic cancer. Abnormalities suggestive of chronic pancreatitis are identified more commonly at EUS and ERCP in high-risk individuals. Background & Aims: Individuals with a strong family history of pancreatic cancer and persons with Peutz-Jeghers syndrome (PJS) have an increased risk for pancreatic cancer. This study screened for early pancreatic neoplasia and compared the pancreatic abnormalities in high-risk individuals and control subjects. Methods: High-risk individuals with PJS or a strong family history of pancreatic cancer were prospectively evaluated with baseline and 12-month computed tomography (CT) scan and endoscopic ultrasonography (EUS). If EUS was abnormal, EUS–fine-needle aspiration and endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP) were performed. Surgery was offered to patients with potentially neoplastic lesions. Radiologic findings and pathologic diagnoses were compared. Patients undergoing EUS and/or ERCP for benign non-pancreatic indications were concurrently enrolled as control subjects. Results: Seventy-eight high-risk patients (72 from familial pancreatic cancer kindreds, 6 PJS) and 149 control patients were studied. To date, 8 patients with pancreatic neoplasia have been confirmed by surgery or fine-needle aspiration (10% yield of screening); 6 patients had 8 benign intraductal papillary mucinous neoplasms (IPMNs), 1 had an IPMN that progressed to invasive ductal adenocarcinoma, and 1 had pancreatic intraepithelial neoplasia. EUS and CT also diagnosed 3 patients with 5 extrapancreatic neoplasms. At EUS and ERCP abnormalities suggestive of chronic pancreatitis were more common in high-risk patients than in control subjects. Conclusions: Screening EUS and CT diagnosed significant asymptomatic pancreatic and extrapancreatic neoplasms in high-risk individuals. IPMN should be considered a part of the phenotype of familial pancreatic cancer. Abnormalities suggestive of chronic pancreatitis are identified more commonly at EUS and ERCP in high-risk individuals. See CME exam on page 665 and editorial on page 684. See CME exam on page 665 and editorial on page 684. Pancreatic cancer is a deadly disease, with an overall 5-year relative survival of only 4.6%.1Ries L, Eisner M, Kosary C, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2002. National Cancer Institute 2005. Available at http://seer.cancer.gov/csr/1975_2002/, based on November 2004 SEER data submission, posted to the SEER web site.Google Scholar One of the reasons for the poor outcome is the advanced stage at which most of the carcinomas are diagnosed and the very high rate of unresectability in nearly all symptomatic patients. When curative resection is attempted, the best reported 5-year survival rate for pancreatic adenocarcinomas in the head is still only 26%.2Yeo C.J. Cameron J.L. Lillemoe K.D. et al.Pancreaticoduodenectomy for cancer of the head of the pancreas. 201 patients.Ann Surg. 1995; 221: 721-733Crossref PubMed Scopus (959) Google Scholar Nearly all survivors have early stage disease.3Cleary S.P. Gryfe R. Guindi M. et al.Prognostic factors in resected pancreatic adenocarcinoma analysis of actual 5-year survivors.J Am Coll Surg. 2004; 198: 722-731Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (279) Google Scholar Japanese investigators reported a 4-year survival rate of 78% in resected stage 1 ductal adenocarcinomas <2 cm in size. Furthermore, 42% of these small, early stage cancers were not associated with symptoms.4Furukawa H. Okada S. Saisho H. et al.Clinicopathologic features of small pancreatic adenocarcinoma a collective study.Cancer. 1996; 78: 986-990Crossref PubMed Scopus (109) Google Scholar These findings suggest that screening and early detection of pancreatic neoplasia might improve the dismal outcome of pancreatic cancer. It is clear that some infiltrating pancreatic carcinomas arise from morphologically well-defined, noninvasive precursor lesions, including intraductal papillary mucinous neoplasms (IPMNs) and pancreatic intraepithelial neoplasia (PanIN).5Maitra A. Fukushima N. Takaori K. et al.Precursors to invasive pancreatic cancer.Adv Anat Pathol. 2005; 12: 81-91Crossref PubMed Scopus (222) Google Scholar On the basis of extensive experience in other organs, it is reasonable to expect that treating these precursor lesions will prevent their progression to invasive cancer.6O’Shaughnessy J.A. Kelloff G.J. Gordon G.B. et al.Treatment and prevention of intraepithelial neoplasia an important target for accelerated new agent development.Clin Cancer Res. 2002; 8: 314-346PubMed Google Scholar Screening for invasive pancreatic cancer and its precursors is currently not feasible in the general population because of the relatively low incidence of this malignancy and the lack of accurate, inexpensive, and noninvasive diagnostic tests for early disease. However, targeted screening of high-risk individuals could potentially detect curable pancreatic neoplasms. Patients with inherited pancreatic cancer syndromes and individuals with a strong family history of pancreatic cancer have an increased risk of pancreatic cancer. Peutz-Jeghers syndrome (PJS) is an autosomal dominant polyposis syndrome caused by an inherited germline mutation of the STK-11/LKB1 tumor suppressor gene.7Gruber S.B. Entius M.M. Petersen G.M. et al.Pathogenesis of adenocarcinoma in Peutz-Jeghers syndrome.Cancer Res. 1998; 58: 5267-5270PubMed Google Scholar Patients with PJS have a significantly increased risk of both gastrointestinal and non-gastrointestinal cancers, with an estimated cumulative lifetime risk for pancreatic cancer of 36%.8Giardiello F.M. Brensinger J.D. Tersmette A.C. et al.Very high risk of cancer in familial Peutz-Jeghers syndrome.Gastroenterology. 2000; 119: 1447-1453Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (1033) Google Scholar Case-control,9Ghadirian P. Boyle P. Simard A. et al.Reported family aggregation of pancreatic cancer within a population- based case-control study in the Francophone community in Montreal, Canada.Int J Pancreatol. 1991; 10: 183-196PubMed Google Scholar registry-based,10Klein A.P. Brune K.A. Petersen G.M. et al.Prospective risk of pancreatic cancer in familial pancreatic cancer kindreds.Cancer Res. 2004; 64: 2634-2638Crossref PubMed Scopus (489) Google Scholar, 11Rulyak S.J. Lowenfels A.B. Maisonneuve P. et al.Risk factors for the development of pancreatic cancer in familial pancreatic cancer kindreds.Gastroenterology. 2003; 124: 1292-1299Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (163) Google Scholar, 12Tersmette A.C. Petersen G.M. Offerhaus G.J. et al.Increased risk of incident pancreatic cancer among first-degree relatives of patients with familial pancreatic cancer.Clin Cancer Res. 2001; 7: 738-744PubMed Google Scholar, 13Amundadottir L.T. Thorvaldsson S. Gudbjartsson D.F. et al.Cancer as a complex phenotype pattern of cancer distribution within and beyond the nuclear family.PLoS Med. 2004; 1: e65Crossref PubMed Scopus (227) Google Scholar and population-based14Bartsch D.K. Kress R. Sina-Frey M. et al.Prevalence of familial pancreatic cancer in Germany.Int J Cancer. 2004; 110: 902-906Crossref PubMed Scopus (73) Google Scholar studies have also shown that at-risk relatives of patients with pancreatic ductal adenocarcinoma have an increased risk for pancreatic cancer. The number of affected relatives appears to influence the magnitude of risk. First-degree relatives of patients with pancreatic cancer have a 2.3-fold increased risk of developing the disease,13Amundadottir L.T. Thorvaldsson S. Gudbjartsson D.F. et al.Cancer as a complex phenotype pattern of cancer distribution within and beyond the nuclear family.PLoS Med. 2004; 1: e65Crossref PubMed Scopus (227) Google Scholar individuals with 2 affected first-degree relatives have a 6.4-fold increase in risk, and those with 3 or more affected first-degree relatives have an estimated 32-fold increased risk.10Klein A.P. Brune K.A. Petersen G.M. et al.Prospective risk of pancreatic cancer in familial pancreatic cancer kindreds.Cancer Res. 2004; 64: 2634-2638Crossref PubMed Scopus (489) Google Scholar In a previously reported pilot study, we found that endoscopic ultrasonography (EUS) –based screening can detect significant pancreatic neoplasms in individuals with a strong family history of pancreatic cancer or with PJS.15Canto M.I. Goggins M. Yeo C.J. et al.Screening for pancreatic neoplasia in high-risk individuals an EUS-based approach.Clin Gastroenterol Hepatol. 2004; 2: 606-621Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (367) Google Scholar We also noted an increased prevalence of chronic pancreatitis-like EUS abnormalities in these high-risk individuals. In the current study, we screened for early pancreatic neoplasia in a larger sample of high-risk patients by using both EUS and computed tomography (CT). We defined early pancreatic neoplasia as a small (<2 cm), localized pancreatic cancer or its known precursors, including IPMN16Longnecker D.S. Observations on the etiology and pathogenesis of intraductal papillary-mucinous neoplasms of the pancreas.Hepatogastroenterology. 1998; 45: 1973-1980PubMed Google Scholar, 17Sohn T.A. Yeo C.J. Cameron J.L. et al.Intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas an updated experience.Ann Surg. 2004; 239: 788-799Crossref PubMed Scopus (761) Google Scholar and PanIN.18Hruban R.H. Adsay N.V. Albores-Saavedra J. et al.Pancreatic intraepithelial neoplasia a new nomenclature and classification system for pancreatic duct lesions.Am J Surg Pathol. 2001; 25: 579-586Crossref PubMed Scopus (945) Google Scholar We also sought to compare the prevalence of EUS and endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP) pancreatic abnormalities in high-risk individuals and control patients. A prospective, controlled study was conducted in a tertiary care medical center ( Johns Hopkins Hospital) on outpatients from 2001–2004. Patients were accrued during a period of 2 years and followed for a minimum of 1 year. Two high-risk groups were studied, patients with PJS (group 1) and at-risk relatives of patients with pancreatic cancer from familial pancreatic cancer kindreds (group 2). Familial pancreatic cancer was defined as ductal adenocarcinoma affecting at least 2 first-degree relatives or associated with a known inherited genetic syndrome. Eligible subjects were either referred by their physician or genetic counselor or invited by letter to participate through Johns Hopkins Hereditary Colorectal Tumor Registry or the National Familial Pancreas Tumor Registry (NFPTR).19Hruban R.H. Petersen G.M. Goggins M. et al.Familial pancreatic cancer.Ann Oncol. 1999; 10: 69-73Abstract Full Text PDF PubMed Scopus (114) Google Scholar High-risk patients were eligible for screening if they could provide informed consent to participate in this study, had no clinical evidence or personal history of pancreatic cancer, and met the following study inclusion criteria: (1) PJS patients had to be at least 30 years old and had to have at least 2 of 3 criteria for PJS (characteristic intestinal hamartomatous polyps, mucocutaneous melanin deposition, and family history of PJS)8Giardiello F.M. Brensinger J.D. Tersmette A.C. et al.Very high risk of cancer in familial Peutz-Jeghers syndrome.Gastroenterology. 2000; 119: 1447-1453Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (1033) Google Scholar; (2) individuals from familial pancreatic cancer kindreds (families with at least 2 affected first-degree relatives) had to be at least ≥40 years old or 10 years younger than the age of youngest relative with pancreatic cancer, and from a kindred with 3 or more affected family members (one of whom must have been a first-degree relative to the screened individual). Subjects who were not already enrolled in the NFPTR were referred for enrollment to allow confirmation of the cancer diagnoses, construction of the pedigree, and confirmation of eligibility. The NFPTR attempts to confirm all cancer diagnoses in the family by review of medical records, death certificates, and/or pathology slides. Consecutive patients undergoing EUS and/or ERCP for non-pancreatic indications at the Johns Hopkins Hospital endoscopy unit were also concurrently enrolled as control patients. To be eligible, control subjects must have been at least 30 years old, with no personal or family history of pancreatic cancer, no clinical or radiologic suspicion of pancreatic disease, and no symptoms referable to the pancreas. We excluded high-risk and normal control subjects if they had any of the following: (1) medical comorbidities or coagulopathy that contraindicated endoscopy; (2) Karnofsky performance status of <60; (3) a suspicion or diagnosis of pancreatic cancer, acute or chronic pancreatitis, or pancreatic lesion by prior imaging studies; (4) partial or complete resection of their pancreas; (5) gastrectomy with Billroth or Roux-en-Y anastomosis; or (6) stricture or obstruction in the upper gastrointestinal tract that did not allow passage of the echoendoscope. All high-risk subjects had a baseline screening evaluation and at least 1 follow-up clinical and radiologic evaluation (EUS and CT) within 1 year. The baseline outpatient evaluation included a clinic visit with the gastroenterologist and genetic counseling team (J.A., C.G.). The gastroenterologist discussed the study procedures, risks, and benefits and obtained written informed consent with the Johns Hopkins Institutional Review Board–approved consent form. A comprehensive family history and personal medical history questionnaire was administered. A detailed clinical history and physical examination were performed. An intravenous line was inserted into the patient, and blood was drawn for the specimen bank. Patients underwent CT scanning and EUS at the Johns Hopkins Hospital as detailed below. The genetic counselors obtained a detailed family history from each subject and determined whether any inherited syndromes such as hereditary pancreatitis, PJS, familial atypical multiple mole and melanoma syndrome, hereditary nonpolyposis colorectal cancer, or familial breast and ovarian cancer syndrome might explain the clustering of pancreatic cancer in the family. On the basis of the family histories, selected patients were counseled on genetic testing, particularly if an inherited BRCA2 mutation was suspected, because of the implications for breast and ovarian cancer risk and screening. The genetic counselors also reviewed current knowledge of the genetics of pancreatic cancer with each subject. The genetic counselors summarized the results of the meeting in a letter that was sent to the subject after the screening visit. EUS was performed by a single experienced endosonographer (M.C.) with a radial-scanning (Olympus UM-130 or UM-160; Olympus America, Melville, NY) and linear echoendoscope (Olympus GF-UCT1409-AL5; Olympus Corporation, Inc) after intravenous conscious sedation or general anesthesia. The echoendoscope was advanced to the distal descending duodenum and withdrawn gradually while imaging continuously at 5 and 7.5 MHz with water-filled balloon technique. The EUS was performed without knowledge of the CT scan results. The pancreas was examined for presence and size of focal lesions such as a mass (hypoechoic round to oval-shaped lesion ≥1 cm in size), nodule (circumscribed, round to oval-shaped lesion <1 cm in diameter without associated posterior acoustic enhancement), or cyst (thin-walled, anechoic lesion >2 mm, without color flow or Doppler signal, with posterior acoustic enhancement). Lesions such as nodules or masses were measured in 2 dimensions and described according to shape, border, echogenicity, heterogeneity, and location. The pancreatic parenchyma and duct were also assessed for changes of chronic pancreatitis by using standard EUS criteria.20Catalano M.F. Lahoti S. Geenen J.E. et al.Prospective evaluation of endoscopic ultrasonography, endoscopic retrograde pancreatography, and secretin test in the diagnosis of chronic pancreatitis.Gastrointest Endosc. 1998; 48: 11-17Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (275) Google Scholar, 21Sahai A.V. Zimmerman M. Aabakken L. et al.Prospective assessment of the ability of endoscopic ultrasound to diagnose, exclude, or establish the severity of chronic pancreatitis found by endoscopic retrograde cholangiopancreatography.Gastrointest Endosc. 1998; 48: 18-25Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (278) Google Scholar, 22Wiersema M.J. Hawes R.H. Lehman G.A. et al.Prospective evaluation of endoscopic ultrasonography and endoscopic retrograde cholangiopancreatography in patients with chronic abdominal pain of suspected pancreatic origin.Endoscopy. 1993; 25: 555-564Crossref PubMed Scopus (307) Google Scholar, 23Hollerbach S. Klamann A. Topalidis T. et al.Endoscopic ultrasonography (EUS) and fine-needle aspiration (FNA) cytology for diagnosis of chronic pancreatitis.Endoscopy. 2001; 33: 824-831Crossref PubMed Scopus (119) Google Scholar All parenchymal changes were categorized as focal (with location) or diffuse. The pancreatic parenchyma was also assessed for calcification, lobularity,20Catalano M.F. Lahoti S. Geenen J.E. et al.Prospective evaluation of endoscopic ultrasonography, endoscopic retrograde pancreatography, and secretin test in the diagnosis of chronic pancreatitis.Gastrointest Endosc. 1998; 48: 11-17Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (275) Google Scholar, 22Wiersema M.J. Hawes R.H. Lehman G.A. et al.Prospective evaluation of endoscopic ultrasonography and endoscopic retrograde cholangiopancreatography in patients with chronic abdominal pain of suspected pancreatic origin.Endoscopy. 1993; 25: 555-564Crossref PubMed Scopus (307) Google Scholar and the presence of echogenic foci20Catalano M.F. Lahoti S. Geenen J.E. et al.Prospective evaluation of endoscopic ultrasonography, endoscopic retrograde pancreatography, and secretin test in the diagnosis of chronic pancreatitis.Gastrointest Endosc. 1998; 48: 11-17Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (275) Google Scholar, 21Sahai A.V. Zimmerman M. Aabakken L. et al.Prospective assessment of the ability of endoscopic ultrasound to diagnose, exclude, or establish the severity of chronic pancreatitis found by endoscopic retrograde cholangiopancreatography.Gastrointest Endosc. 1998; 48: 18-25Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (278) Google Scholar and echogenic strands.20Catalano M.F. Lahoti S. Geenen J.E. et al.Prospective evaluation of endoscopic ultrasonography, endoscopic retrograde pancreatography, and secretin test in the diagnosis of chronic pancreatitis.Gastrointest Endosc. 1998; 48: 11-17Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (275) Google Scholar, 21Sahai A.V. Zimmerman M. Aabakken L. et al.Prospective assessment of the ability of endoscopic ultrasound to diagnose, exclude, or establish the severity of chronic pancreatitis found by endoscopic retrograde cholangiopancreatography.Gastrointest Endosc. 1998; 48: 18-25Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (278) Google Scholar The main pancreatic duct diameter was measured in the head, body (at level of the portal vein–superior mesenteric vein confluence), and tail. In addition, the pancreatic ductal system was assessed for ductal dilation, visible side branches, echogenic ductal walls, irregularity of the main duct, and intraductal calcification. The endosonographer evaluated 9 EUS features that have been associated with chronic pancreatitis (echogenic foci, echogenic strands, lobularity, main ductal dilation, visible side branches, echogenic duct walls, duct irregularity, cysts, and stones).21Sahai A.V. Zimmerman M. Aabakken L. et al.Prospective assessment of the ability of endoscopic ultrasound to diagnose, exclude, or establish the severity of chronic pancreatitis found by endoscopic retrograde cholangiopancreatography.Gastrointest Endosc. 1998; 48: 18-25Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (278) Google Scholar, 22Wiersema M.J. Hawes R.H. Lehman G.A. et al.Prospective evaluation of endoscopic ultrasonography and endoscopic retrograde cholangiopancreatography in patients with chronic abdominal pain of suspected pancreatic origin.Endoscopy. 1993; 25: 555-564Crossref PubMed Scopus (307) Google Scholar Chronic pancreatitis was rated as “absent to equivocal” if there were <3 of 9 features21Sahai A.V. Zimmerman M. Aabakken L. et al.Prospective assessment of the ability of endoscopic ultrasound to diagnose, exclude, or establish the severity of chronic pancreatitis found by endoscopic retrograde cholangiopancreatography.Gastrointest Endosc. 1998; 48: 18-25Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (278) Google Scholar, 22Wiersema M.J. Hawes R.H. Lehman G.A. et al.Prospective evaluation of endoscopic ultrasonography and endoscopic retrograde cholangiopancreatography in patients with chronic abdominal pain of suspected pancreatic origin.Endoscopy. 1993; 25: 555-564Crossref PubMed Scopus (307) Google Scholar present, and chronic pancreatitis was rated as “present” if ≥3 of 9 features were present. This approach is associated with an accuracy of 85% or greater for diagnosis of chronic pancreatitis when using ERCP as the reference standard.21Sahai A.V. Zimmerman M. Aabakken L. et al.Prospective assessment of the ability of endoscopic ultrasound to diagnose, exclude, or establish the severity of chronic pancreatitis found by endoscopic retrograde cholangiopancreatography.Gastrointest Endosc. 1998; 48: 18-25Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (278) Google Scholar, 22Wiersema M.J. Hawes R.H. Lehman G.A. et al.Prospective evaluation of endoscopic ultrasonography and endoscopic retrograde cholangiopancreatography in patients with chronic abdominal pain of suspected pancreatic origin.Endoscopy. 1993; 25: 555-564Crossref PubMed Scopus (307) Google Scholar The overall EUS grade of chronic pancreatitis was also assessed by using a previously reported classification, which uses the type of parenchymal and ductal EUS features of chronic pancreatitis rather than the number.23Hollerbach S. Klamann A. Topalidis T. et al.Endoscopic ultrasonography (EUS) and fine-needle aspiration (FNA) cytology for diagnosis of chronic pancreatitis.Endoscopy. 2001; 33: 824-831Crossref PubMed Scopus (119) Google Scholar The normal pancreas has a homogeneous echotexture with a thin and anechoic main pancreatic duct.20Catalano M.F. Lahoti S. Geenen J.E. et al.Prospective evaluation of endoscopic ultrasonography, endoscopic retrograde pancreatography, and secretin test in the diagnosis of chronic pancreatitis.Gastrointest Endosc. 1998; 48: 11-17Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (275) Google Scholar, 21Sahai A.V. Zimmerman M. Aabakken L. et al.Prospective assessment of the ability of endoscopic ultrasound to diagnose, exclude, or establish the severity of chronic pancreatitis found by endoscopic retrograde cholangiopancreatography.Gastrointest Endosc. 1998; 48: 18-25Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (278) Google Scholar, 22Wiersema M.J. Hawes R.H. Lehman G.A. et al.Prospective evaluation of endoscopic ultrasonography and endoscopic retrograde cholangiopancreatography in patients with chronic abdominal pain of suspected pancreatic origin.Endoscopy. 1993; 25: 555-564Crossref PubMed Scopus (307) Google Scholar If the EUS was abnormal (ie, focal lesion such as mass, nodule, or cyst or at least 3 of 9 EUS features of chronic pancreatitis present), EUS-guided fine-needle aspiration (FNA) was performed at the same procedure by using an electronic video curved linear array echoendoscope (Olympus GF-UCT1409-AL5; Olympus Corporation, Inc) and a 22-gauge ultrasound aspiration needle (Wilson-Cook, Winston-Salem, NC; GIP Mediglobe, Tempe, AZ). Aspirates were first obtained from pancreatic lesions, and then the pancreatic parenchyma was systematically sampled for the specimen bank as part of ongoing collaborative translational studies on novel biomarkers for pancreatic neoplasia. Pancreatic fine-needle aspirates were assessed by an on-site cytopathologist and technician and routinely processed. Aspirates were also independently assessed by an experienced cytopathologist (S.Z.A.) unaware of the clinical and radiologic findings. High-risk individuals with abnormal EUS also underwent dual phase, multi-detector, spiral CT scan of the abdomen and pelvis with the standard protocol for pancreatic imaging at the Johns Hopkins Hospital. Patients were given 1000 mL of water 15–20 minutes before the study and injected with 120 mL of Omnipaque-350 at an injection rate of 3 mL/s. CT scans were performed on a Siemens Volume Zoom, 16-detector multi-slice scanner (Siemens Medical Solutions USA, Inc, Malvern, PA) by using 1-mm collimation with 1.25-mm slice thickness reconstructed at 1-mm intervals. All studies were reviewed with 3-dimensional volume rendering supplemented with maximum intensity projection. CT scans were interpreted by an experienced CT radiologist (E.F.) who was unaware of the EUS or ERCP findings. All high-risk subjects with an abnormal EUS were offered ERCP. ERCP was usually scheduled on a separate visit from the EUS. A single experienced endoscopist (A.K.) performed ERCP by using a videoduodenoscope (JF-140, JF-160; Olympus America) and fluoroscopy. The pancreatic duct was selectively cannulated with a triple lumen wire-guided catheter and a glidewire, and, if necessary, a small amount of contrast was injected to verify the location of the position in the pancreatic duct. The pancreatic ductal system was opacified with full-strength contrast with careful injection and magnification of fluoroscopic images to fill the primary and secondary ducts completely. The presence of saccules (saccular or grape-like deformities of the pancreatic ducts24Brentnall T.A. Bronner M.P. Byrd D.R. et al.Early diagnosis and treatment of pancreatic dysplasia in patients with a family history of pancreatic cancer.Ann Intern Med. 1999; 131: 247-255Crossref PubMed Scopus (318) Google Scholar) and grade of chronic pancreatitis were assessed by using the Cambridge classification.25Axon A.T. Endoscopic retrograde cholangiopancreatography in chronic pancreatitis Cambridge classification.Radiol Clin North Am. 1989; 27: 39-50PubMed Google Scholar Chronic pancreatitis-like changes of the ducts were classified as absent, mild (more than 3 dilated side branches with normal main duct), moderate (abnormal main duct and side branches), or severe (large cavity, ductal stone or filling defect, duct obstruction or stricture, gross irregularity). Other duodenal, ampullary, and pancreatic ductal abnormalities such as extrusion of mucin, pancreas divisum, and communicating cysts were noted. Patients who were suspected of having a pancreatic neoplasm because of a mass, cystic lesion, or nodule detected on imaging studies or because of severe dysplasia in their EUS-guided pancreatic fine-needle aspirates were referred to an experienced pancreatic surgeon (C.J.Y.). The risk and benefits of surgical treatment as well as the alternative option of close follow-up and repeat imaging and cytologic sampling were also discussed with the patient and family. Patients proceeding with surgery had a subtotal pancreatectomy (either pylorus-sparing Whipple procedure or distal pancreatectomy with or without splenectomy), depending on the distribution of lesions or abnormalities in preoperative imaging tests. All patients were called by telephone within 7 days after EUS and ERCP to assess for post-procedure complications. High-risk subjects with an abnormal EUS who did not have surgery were offered follow-up EUS/FNA and CT scan within 3–6 months to assess the stability of the abnormalities. All patients were offered repeat EUS within 1 year from the baseline evaluation. Pancreatic surgical specimens were assessed for neoplastic lesions by an experienced pathologist (R.H.H.) with expertise in pancreatic pathology. IPMNs were defined as neoplasms with tall, columnar, mucin-containing epithelium with or without papillary proliferations and extensively involving the main pancreatic ducts or major side branches. The IPMNs were also classified into main d

Relatives of patients with pancreatic cancer and persons with certain inherited syndromes are at increased risk for developing pancreatic cancer. We prospectively evaluated the feasibility of screening for pancreatic neoplasia in high-risk individuals. Individuals from familial pancreatic cancer kindreds and a patient with Peutz-Jeghers syndrome underwent screening endoscopic ultrasound (EUS). If the EUS was abnormal, EUS-guided fine-needle aspiration, endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP), and spiral computed tomography (CT) were performed. Patients with abnormalities suggesting neoplasia had surgery. Thirty-eight patients were studied; 31 (mean age, 58 yr; 42% men) from kindreds with ≥3 affected with pancreatic cancer; 6 from kindreds with 2 affected relatives, 1 was a patient with Peutz-Jeghers syndrome. None had symptoms referable to the pancreas or suggestive of malignancy. Six pancreatic masses were found by EUS: 1 invasive ductal adenocarcinoma, 1 benign intraductal papillary mucinous neoplasm, 2 serous cystadenomas, and 2 nonneoplastic masses. Hence, the diagnostic yield for detecting clinically significant pancreatic neoplasms was 5.3% (2 of 38). The 1 patient with pancreatic cancer was treated and still is alive and disease-free >5 years after surgery. EUS changes similar to those associated with chronic pancreatitis were found, which were more common in patients with a history of regular alcohol intake (P = 0.02), but also occurred in patients who did not consume alcohol. Screening also led to a new diagnosis and treatment of symptomatic upper-gastrointestinal conditions in 18.4% of patients. EUS-based screening of asymptomatic high-risk individuals can detect prevalent resectable pancreatic neoplasia but false-positive diagnoses also occur.

The International Cancer of the Pancreas Screening Consortium met in 2018 to update its consensus recommendations for the management of individuals with increased risk of pancreatic cancer based on family history or germline mutation status (high-risk individuals).A modified Delphi approach was employed to reach consensus among a multidisciplinary group of experts who voted on consensus statements. Consensus was considered reached if ≥75% agreed or disagreed.Consensus was reached on 55 statements. The main goals of surveillance (to identify high-grade dysplastic precursor lesions and T1N0M0 pancreatic cancer) remained unchanged. Experts agreed that for those with familial risk, surveillance should start no earlier than age 50 or 10 years earlier than the youngest relative with pancreatic cancer, but were split on whether to start at age 50 or 55. Germline ATM mutation carriers with one affected first-degree relative are now considered eligible for surveillance. Experts agreed that preferred surveillance tests are endoscopic ultrasound and MRI/magnetic retrograde cholangiopancreatography, but no consensus was reached on how to alternate these modalities. Annual surveillance is recommended in the absence of concerning lesions. Main areas of disagreement included if and how surveillance should be performed for hereditary pancreatitis, and the management of indeterminate lesions.Pancreatic surveillance is recommended for selected high-risk individuals to detect early pancreatic cancer and its high-grade precursors, but should be performed in a research setting by multidisciplinary teams in centres with appropriate expertise. Until more evidence supporting these recommendations is available, the benefits, risks and costs of surveillance of pancreatic surveillance need additional evaluation.

Background & AimsThe management of pancreatic cysts poses challenges to both patients and their physicians. We investigated whether a combination of molecular markers and clinical information could improve the classification of pancreatic cysts and management of patients.MethodsWe performed a multi-center, retrospective study of 130 patients with resected pancreatic cystic neoplasms (12 serous cystadenomas, 10 solid pseudopapillary neoplasms, 12 mucinous cystic neoplasms, and 96 intraductal papillary mucinous neoplasms). Cyst fluid was analyzed to identify subtle mutations in genes known to be mutated in pancreatic cysts (BRAF, CDKN2A, CTNNB1, GNAS, KRAS, NRAS, PIK3CA, RNF43, SMAD4, TP53, and VHL); to identify loss of heterozygozity at CDKN2A, RNF43, SMAD4, TP53, and VHL tumor suppressor loci; and to identify aneuploidy. The analyses were performed using specialized technologies for implementing and interpreting massively parallel sequencing data acquisition. An algorithm was used to select markers that could classify cyst type and grade. The accuracy of the molecular markers was compared with that of clinical markers and a combination of molecular and clinical markers.ResultsWe identified molecular markers and clinical features that classified cyst type with 90%−100% sensitivity and 92%−98% specificity. The molecular marker panel correctly identified 67 of the 74 patients who did not require surgery and could, therefore, reduce the number of unnecessary operations by 91%.ConclusionsWe identified a panel of molecular markers and clinical features that show promise for the accurate classification of cystic neoplasms of the pancreas and identification of cysts that require surgery. The management of pancreatic cysts poses challenges to both patients and their physicians. We investigated whether a combination of molecular markers and clinical information could improve the classification of pancreatic cysts and management of patients. We performed a multi-center, retrospective study of 130 patients with resected pancreatic cystic neoplasms (12 serous cystadenomas, 10 solid pseudopapillary neoplasms, 12 mucinous cystic neoplasms, and 96 intraductal papillary mucinous neoplasms). Cyst fluid was analyzed to identify subtle mutations in genes known to be mutated in pancreatic cysts (BRAF, CDKN2A, CTNNB1, GNAS, KRAS, NRAS, PIK3CA, RNF43, SMAD4, TP53, and VHL); to identify loss of heterozygozity at CDKN2A, RNF43, SMAD4, TP53, and VHL tumor suppressor loci; and to identify aneuploidy. The analyses were performed using specialized technologies for implementing and interpreting massively parallel sequencing data acquisition. An algorithm was used to select markers that could classify cyst type and grade. The accuracy of the molecular markers was compared with that of clinical markers and a combination of molecular and clinical markers. We identified molecular markers and clinical features that classified cyst type with 90%−100% sensitivity and 92%−98% specificity. The molecular marker panel correctly identified 67 of the 74 patients who did not require surgery and could, therefore, reduce the number of unnecessary operations by 91%. We identified a panel of molecular markers and clinical features that show promise for the accurate classification of cystic neoplasms of the pancreas and identification of cysts that require surgery.

Background & AimsScreening of individuals who have a high risk of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), because of genetic factors, frequently leads to identification of pancreatic lesions. We investigated the incidence of PDAC and risk factors for neoplastic progression in individuals at high risk for PDAC enrolled in a long-term screening study.MethodsWe analyzed data from 354 individuals at high risk for PDAC (based on genetic factors of family history), enrolled in Cancer of the Pancreas Screening cohort studies at tertiary care academic centers from 1998 through 2014 (median follow-up time, 5.6 years). All subjects were evaluated at study entry (baseline) by endoscopic ultrasonography and underwent surveillance with endoscopic ultrasonography, magnetic resonance imaging, and/or computed tomography. The primary endpoint was the cumulative incidence of PDAC, pancreatic intraepithelial neoplasia grade 3, or intraductal papillary mucinous neoplasm with high-grade dysplasia (HGD) after baseline. We performed multivariate Cox regression and Kaplan-Meier analyses.ResultsDuring the follow-up period, pancreatic lesions with worrisome features (solid mass, multiple cysts, cyst size > 3 cm, thickened/enhancing walls, mural nodule, dilated main pancreatic duct > 5 mm, or abrupt change in duct caliber) or rapid cyst growth (>4 mm/year) were detected in 68 patients (19%). Overall, 24 of 354 patients (7%) had neoplastic progression (14 PDACs and 10 HGDs) over a 16-year period; the rate of progression was 1.6%/year, and 93% had detectable lesions with worrisome features before diagnosis of the PDAC or HGD. Nine of the 10 PDACs detected during routine surveillance were resectable; a significantly higher proportion of patients with resectable PDACs survived 3 years (85%) compared with the 4 subjects with symptomatic, unresectable PDACs (25%), which developed outside surveillance (log rank P < .0001). Neoplastic progression occurred at a median age of 67 years; the median time from baseline screening until PDAC diagnosis was 4.8 years (interquartile range, 1.6–6.9 years).ConclusionsIn a long-term (16-year) follow-up study of individuals at high-risk for PDAC, we found most PDACs detected during surveillance (9/10) to be resectable, and 85% of these patients survived for 3 years. We identified radiologic features associated with neoplastic progression. Screening of individuals who have a high risk of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), because of genetic factors, frequently leads to identification of pancreatic lesions. We investigated the incidence of PDAC and risk factors for neoplastic progression in individuals at high risk for PDAC enrolled in a long-term screening study. We analyzed data from 354 individuals at high risk for PDAC (based on genetic factors of family history), enrolled in Cancer of the Pancreas Screening cohort studies at tertiary care academic centers from 1998 through 2014 (median follow-up time, 5.6 years). All subjects were evaluated at study entry (baseline) by endoscopic ultrasonography and underwent surveillance with endoscopic ultrasonography, magnetic resonance imaging, and/or computed tomography. The primary endpoint was the cumulative incidence of PDAC, pancreatic intraepithelial neoplasia grade 3, or intraductal papillary mucinous neoplasm with high-grade dysplasia (HGD) after baseline. We performed multivariate Cox regression and Kaplan-Meier analyses. During the follow-up period, pancreatic lesions with worrisome features (solid mass, multiple cysts, cyst size > 3 cm, thickened/enhancing walls, mural nodule, dilated main pancreatic duct > 5 mm, or abrupt change in duct caliber) or rapid cyst growth (>4 mm/year) were detected in 68 patients (19%). Overall, 24 of 354 patients (7%) had neoplastic progression (14 PDACs and 10 HGDs) over a 16-year period; the rate of progression was 1.6%/year, and 93% had detectable lesions with worrisome features before diagnosis of the PDAC or HGD. Nine of the 10 PDACs detected during routine surveillance were resectable; a significantly higher proportion of patients with resectable PDACs survived 3 years (85%) compared with the 4 subjects with symptomatic, unresectable PDACs (25%), which developed outside surveillance (log rank P < .0001). Neoplastic progression occurred at a median age of 67 years; the median time from baseline screening until PDAC diagnosis was 4.8 years (interquartile range, 1.6–6.9 years). In a long-term (16-year) follow-up study of individuals at high-risk for PDAC, we found most PDACs detected during surveillance (9/10) to be resectable, and 85% of these patients survived for 3 years. We identified radiologic features associated with neoplastic progression.