Systemic juvenile idiopathic arthritis (JIA) is the most severe subtype of JIA; treatment options are limited. Interleukin-6 plays a pathogenic role in systemic JIA.

As in previous years, the consensus group to consider the use of biological agents in the treatment of rheumatic diseases met during the 13th Annual Workshop on Advances in Targeted Therapies in April, 2011. The group consisted of rheumatologists from a number of universities among the continents of Europe, North America, South America, Australia and Asia. Pharmaceutical industry support was obtained from a number of companies for the annual workshop itself, but these companies had no part in the decisions about the specific programme or about the academic participants at this conference. Representatives of the supporting sponsors participated in the initial working groups to supply factual information. The sponsors did not participate in the drafting of the consensus statement. This consensus was prepared from the perspective of the treating physician. In view of the new data for abatacept, B cell-specific agents, interleukin 1 (IL-1) antagonists, tocilizumab (TCZ) and tumour necrosis factor α blocking agents (TNF inhibitors), an update of the previous consensus statement is appropriate. To allow ease of updating, the 2010 (data from March 2009 to January 2010) updates are incorporated into the body of the article, while 2011 updates (February 2010–January 2011) are separated and highlighted. The consensus statement is annotated to document the credibility of the data supporting it as much as possible. This annotation is that of Shekelle et al and is described in appendix 1.1 We have modified the Shekelle annotation by designating all abstracts as ‘category D evidence’, whether they describe well-controlled trials or not, as details of the study were often not available in the abstracts. Further, the number of possible references has become so large that reviews are sometimes included; if they contain category A references, they will be referred to as category A evidence. The rheumatologists and bioscientists who attended …

To develop criteria for the classification of macrophage activation syndrome (MAS) in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis (JIA).A multistep process, based on a combination of expert consensus and analysis of real patient data, was conducted. A panel of 28 experts was first asked to classify 428 patient profiles as having or not having MAS, based on clinical and laboratory features at the time of disease onset. The 428 profiles comprised 161 patients with systemic JIA-associated MAS and 267 patients with a condition that could potentially be confused with MAS (active systemic JIA without evidence of MAS, or systemic infection). Next, the ability of candidate criteria to classify individual patients as having MAS or not having MAS was assessed by evaluating the agreement between the classification yielded using the criteria and the consensus classification of the experts. The final criteria were selected in a consensus conference.Experts achieved consensus on the classification of 391 of the 428 patient profiles (91.4%). A total of 982 candidate criteria were tested statistically. The 37 best-performing criteria and 8 criteria obtained from the literature were evaluated at the consensus conference. During the conference, 82% consensus among experts was reached on the final MAS classification criteria. In validation analyses, these criteria had a sensitivity of 0.73 and a specificity of 0.99. Agreement between the classification (MAS or not MAS) obtained using the criteria and the original diagnosis made by the treating physician was high (κ = 0.76).We have developed a set of classification criteria for MAS complicating systemic JIA and provided preliminary evidence of its validity. Use of these criteria will potentially improve understanding of MAS in systemic JIA and enhance efforts to discover effective therapies, by ensuring appropriate patient enrollment in studies.

Background and objectives: few studies have reported the drug retention rate (DRR) of biologic drugs in juvenile idiopathic arthritis (JIA), and none of them has specifically investigated the DRR of interleukin (IL)-1 inhibitors on systemic JIA (sJIA). This study aims to describe IL-1 inhibitors DRR and evaluate predictive factors of drug survival based on data from a real-world setting concerning sJIA. Methods: Medical records from sJIA patients treated with anakinra (ANA) and canakinumab (CAN) were retrospectively analyzed from 15 Italian tertiary referral centers. Results: Seventy seven patients were enrolled for a total of 86 treatment courses. The cumulative retention rate of the IL-1 inhibitors at 12-, 24-, 48- and 60-months of follow-up was 79.9%, 59.5%, 53.5% and 53.5% respectively, without any statistically significant differences between ANA and CAN (p=0.056), and between patients treated in monotherapy compared to the subgroup co-administered with conventional immunosuppressors (p=0.058). On the contrary, significant differences were found between biologic-naive patients and those previously treated with biologic drugs (p=0.038) and when distinguishing according to adverse events (AEs) occurrence (p=0.04). In regression analysis, patients pre-treated with other biologics (HR=3.357 [C.I. 1.341-8.406], p=0.01) and those experiencing AEs (HR=2.970 [C.I. 1.186-7.435], p=0.020) were associated with a higher hazard ratio of IL-1 inhibitors withdrawal. The mean treatment delay was significantly higher among patients discontinuing IL-1 inhibitors (p=0.0002). Conclusions: Our findings suggest an excellent overall DRR for both ANA and CAN that might be further augmented by paying attention to AEs and employing these agents as first-line biologics in the early stages.

Poor outcomes in COVID-19 correlate with clinical and laboratory features of cytokine storm syndrome. Broad screening for cytokine storm and early, targeted antiinflammatory therapy may prevent immunopathology and could help conserve limited health care resources. While studies are ongoing, extrapolating from clinical experience in cytokine storm syndromes may benefit the multidisciplinary teams caring for patients with severe COVID-19.

Interleukin-6 (IL-6) is overproduced in the joints of patients with rheumatoid arthritis (RA) and, based on its multiple stimulatory effects on cells of the immune system and on vascular endothelia, osteoclasts, and synovial fibroblasts, is believed to participate in the development and clinical manifestations of this disease. In this study we have analysed the effect of ablating cytokine production in two mouse models of arthritis: collagen-induced arthritis (CIA) in DBA/1J mice and the inflammatory polyarthritis of tumor necrosis factor α (TNF-α) transgenic mice. IL-6 was ablated by intercrossing an IL-6 null mutation into both arthritis-susceptible genetic backgrounds and disease development was monitored by measuring clinical, histological, and biochemical parameters. Two opposite responses were observed; while arthritis in TNF-α transgenic mice was not affected by inactivation of the IL-6 gene, DBA/1J, IL-6−/− mice were completely protected from CIA, accompanied by a reduced antibody response to type II collagen and the absence of inflammatory cells and tissue damage in knee joints. These results are discussed in the light of the present knowledge of cytokine networks in chronic inflammatory disorders and suggest that IL-6 receptor antagonists might be beneficial for the treatment of RA.

Stunted growth is a major complication of chronic inflammation and recurrent infections in children. Systemic juvenile rheumatoid arthritis is a chronic inflammatory disorder characterized by markedly elevated circulating levels of IL-6 and stunted growth. In this study we found that NSE/hIL-6 transgenic mouse lines expressing high levels of circulating IL-6 since early after birth presented a reduced growth rate that led to mice 50-70% the size of nontransgenic littermates. Administration of a monoclonal antibody to the murine IL-6 receptor partially reverted the growth defect. In NSE/hIL-6 transgenic mice, circulating IGF-I levels were significantly lower than those of nontransgenic littermates; on the contrary, the distribution of growth hormone pituitary cells, as well as circulating growth hormone levels, were normal. Treatment of nontransgenic mice of the same strain with IL-6 resulted in a significant decrease in IGF-I levels. Moreover, in patients with systemic juvenile rheumatoid arthritis, circulating IL-6 levels were negatively correlated with IGF-I levels. Our findings suggest that IL-6-mediated decrease in IGF-I production represents a major mechanism by which chronic inflammation affects growth.

Familial Mediterranean fever, mevalonate kinase deficiency (also known as the hyperimmunoglobulinemia D syndrome), and the tumor necrosis factor receptor–associated periodic syndrome (TRAPS) are monogenic autoinflammatory diseases characterized by recurrent fever flares.

Primary hemophagocytic lymphohistiocytosis is a rare syndrome characterized by immune dysregulation and hyperinflammation. It typically manifests in infancy and is associated with high mortality.We investigated the efficacy and safety of emapalumab (a human anti-interferon-γ antibody), administered with dexamethasone, in an open-label, single-group, phase 2-3 study involving patients who had received conventional therapy before enrollment (previously treated patients) and previously untreated patients who were 18 years of age or younger and had primary hemophagocytic lymphohistiocytosis. The patients could enter a long-term follow-up study until 1 year after allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation or until 1 year after the last dose of emapalumab, if transplantation was not performed. The planned 8-week treatment period could be shortened or extended if needed according to the timing of transplantation. The primary efficacy end point was the overall response, which was assessed in the previously treated patients according to objective clinical and laboratory criteria.At the cutoff date of July 20, 2017, a total of 34 patients (27 previously treated patients and 7 previously untreated patients) had received emapalumab; 26 patients completed the study. A total of 63% of the previously treated patients and 65% of the patients who received an emapalumab infusion had a response; these percentages were significantly higher than the prespecified null hypothesis of 40% (P = 0.02 and P = 0.005, respectively). In the previously treated group, 70% of the patients were able to proceed to transplantation, as were 65% of the patients who received emapalumab. At the last observation, 74% of the previously treated patients and 71% of the patients who received emapalumab were alive. Emapalumab was not associated with any organ toxicity. Severe infections developed in 10 patients during emapalumab treatment. Emapalumab was discontinued in 1 patient because of disseminated histoplasmosis.Emapalumab was an efficacious targeted therapy for patients with primary hemophagocytic lymphohistiocytosis. (Funded by NovImmune and the European Commission; NI-0501-04 and NI-0501-05 ClinicalTrials.gov numbers, NCT01818492 and NCT02069899.).