Obesity is a global health challenge with few pharmacologic options. Whether adults with obesity can achieve weight loss with once-weekly semaglutide at a dose of 2.4 mg as an adjunct to lifestyle intervention has not been confirmed.

Summary

Background

 In animal models, cannabinoid-1 receptor (CB₁) blockade produces a lean phenotype, with resistance to diet-induced obesity and associated dyslipidaemia. We assessed the effect of rimonabant, a selective CB₁ blocker, on bodyweight and cardiovascular risk factors in overweight or obese patients. 

Methods

 patients with body-mass index 30 kg/m² or greater, or body-mass index greater than 27 kg/m² with treated or untreated dyslipidaemia, hypertension, or both, were randomised to receive double-blind treatment with placebo, 5 mg rimonabant, or 20 mg rimonabant once daily in addition to a mild hypocaloric diet (600 kcal/day deficit). The primary efficacy endpoint was weight change from baseline after 1 year of treatment in the intention-to-treat population. 

Findings

 Weight loss at 1 year was significantly greater in patients treated with rimonabant 5 mg (mean −3·4 kg [SD 5·7]; p=0·002 vs placebo) and 20 mg (−6·6 kg [7·2]; p<0·001 vs placebo) compared with placebo (−1·8 kg [6·4]). Significantly more patients treated with rimonabant 20 mg than placebo achieved weight loss of 5% or greater (p<0·001) and 10% or greater (p<0·001). Rimonabant 20 mg produced significantly greater improvements than placebo in waist circumference, HDL-cholesterol, triglycerides, and insulin resistance, and prevalence of the metabolic syndrome. The effects of rimonabant 5 mg were of less clinical significance. Rimonabant was generally well tolerated with mild and transient side effects. 

Interpretation

 CB₁ blockade with rimonabant 20 mg, combined with a hypocaloric diet over 1 year, promoted significant decrease of bodyweight and waist circumference, and improvement in cardiovascular risk factors.

The long-term effects of sibutramine treatment on the rates of cardiovascular events and cardiovascular death among subjects at high cardiovascular risk have not been established.

Background Sibutramine is a tertiary amine that has been shown to induce dose-dependent weight loss and to enhance the effects of a low-calorie diet for up to a year. We did a randomised, double-blind trial to assess the usefulness of sibutramine in maintaining substantial weight loss over 2 years. Methods Eight European centres recruited 605 obese patients (body-mass index 30-45 kg/m 2 Seidell JC The worldwide epidemic of obesity. 8th International Congress on Obesity. in: Guy-Grand B Ailhaud G Progress in obesity research. 8th edn. John Libbey, London1999: 661-668 Google Scholar ) for a 6-month period of weight loss with sibutramine (10 mg/day) and an individualised 600 kcal/day deficit programme based on measured resting metabolic rates. 467 (77%) patients with more than 5% weight loss were then randomly assigned 10 mg/day sibutramine (n=352) or placebo (n=115) for a further 18 months. Sibutramine was increased up to 20 mg/day if weight regain occurred. The primary outcome measure was the number of patients at year 2 maintaining at least 80% of the weight lost between baseline and month 6. Secondary outcomes included changes in uric acid concentrations and glycaemic and lipid variables. Analysis was by intention to treat. Findings 148 (42%) individuals in the sibutramine group and 58 (50%) in the placebo group dropped out. Of the 204 sibutramine-treated individuals who completed the trial, 89 (43%) maintained 80% or more of their original weight loss, compared with nine (16%) of the 57 individuals in the placebo group (odds ratio 4·64, p<0·001). Patients had substantial decreases over the first 6 months with respect to triglycerides, VLDL cholesterol, insulin, C peptide, and uric acid; these changes were sustained in the sibutramine group but not the placebo group. HDL cholesterol concentrations rose substantially in the second year: overall increases were 20·7% (sibutramine) and 11·7% (placebo, p<0·001). 20 (3%) patients were withdrawn because of increases in blood pressure; in the sibutramine group, systolic blood pressure rose from baseline to 2 years by 0·1 mm Hg (SD 12·9), diastolic blood pressure by 2·3 mm Hg (9·4), and pulse rate by 4·1 beats/min (11·9). Interpretation This individualised management programme achieved weight loss in 77% of obese patients and sustained weight loss in most patients continuing therapy for 2 years. Changes in concentrations of HDL cholesterol, VLDL cholesterol, and triglyceride, but not LDL cholesterol, exceed those expected either from weight loss alone or when induced by other selective therapies for low concentrations of HDL cholesterol relating to coronary heart disease.

Background: Physicians may use either insulin or exenatide injections for patients with type 2 diabetes mellitus who have poor glycemic control despite taking oral blood glucose–lowering drugs. Objective: To compare effects of exenatide and insulin glargine on glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus that is suboptimally controlled with metformin and a sulfonylurea. Design: 26-week multicenter, open-label, randomized, controlled trial. Setting: 82 outpatient study centers in 13 countries. Patients: 551 patients with type 2 diabetes and inadequate glycemic control (defined as hemoglobin A1c level ranging from 7.0% to 10.0%) despite combination metformin and sulfonylurea therapy. Intervention: Exenatide, 10 µg twice daily, or insulin glargine, 1 daily dose titrated to maintain fasting blood glucose levels of less than 5.6 mmol/L (<100 mg/dL). Measurements: Hemoglobin A1c level, fasting plasma glucose level, body weight, 7-point self-monitored blood glucose, standardized test-meal challenge, safety, and tolerability. Results: Baseline mean hemoglobin A1c level was 8.2% for patients receiving exenatide and 8.3% for those receiving insulin glargine. At week 26, both exenatide and insulin glargine reduced hemoglobin A1c levels by 1.11% (difference, 0.017 percentage point [95% CI, −0.123 to 0.157 percentage point]). Exenatide reduced postprandial glucose excursions more than insulin glargine, while insulin glargine reduced fasting glucose concentrations more than exenatide. Body weight decreased 2.3 kg with exenatide and increased 1.8 kg with insulin glargine (difference, −4.1 kg [CI, −4.6 to −3.5 kg]). Rates of symptomatic hypoglycemia were similar, but nocturnal hypoglycemia occurred less frequently with exenatide (0.9 event/patient-year versus 2.4 events/patient-year; difference, −1.6 events/patient-year [CI, −2.3 to −0.9 event/patient year]). Gastrointestinal symptoms were more common in the exenatide group than in the insulin glargine group, including nausea (57.1% vs. 8.6%), vomiting (17.4% vs. 3.7%) and diarrhea (8.5% vs. 3.0%). Limitations: The trial was open-label and did not assess clinical complications related to diabetes. Of the 551 participants, 19.4% of those receiving exenatide and 9.7% of those receiving insulin glargine withdrew from the study. Only 21.6% of the insulin glargine group and 8.6% of the exenatide group achieved the target level for fasting plasma glucose of less than 5.6 mmol/L (<100 mg/dL). Conclusions: Exenatide and insulin glargine achieved similar improvements in overall glycemic control in patients with type 2 diabetes that was suboptimally controlled with oral combination therapy. Exenatide was associated with weight reduction and had a higher incidence of gastrointestinal adverse effects than insulin glargine. *For members of the GWAA Study Group, see the Appendix.

Background Rimonabant, a selective cannabinoid type 1 receptor blocker, reduces bodyweight and improves cardiovascular and metabolic risk factors in non-diabetic overweight or obese patients. The aim of the RIO-Diabetes trial was to assess the efficacy and safety of rimonabant in overweight or obese patients with type 2 diabetes that was inadequately controlled by metformin or sulphonylureas. Methods 1047 overweight or obese type 2 diabetes patients (body-mass index 27–40 kg/m2) with a haemoglobin A1c (HbA1c) concentration of 6·5–10·0% (mean 7·3% [SD 0·9] at baseline) already on metformin or sulphonylurea monotherapy were given a mild hypocaloric diet and advice for increased physical activity, and randomly assigned placebo (n=348), 5 mg/day rimonabant (360) or 20 mg/day rimonabant (339) for 1 year. Two individuals in the 5 mg/day group did not receive double-blind treatment and were thus not included in the final analysis. The primary endpoint was weight change from baseline after 1 year of treatment. Analyses were done on an intention-to-treat basis. This trial is registered at ClinicalTrials.gov, number NCT00029848. Findings 692 patients completed the 1 year follow-up; numbers in each group after 1 year were much the same. Weight loss was significantly greater after 1 year in both rimonabant groups than in the placebo group (placebo: −1·4 kg [SD 3·6]; 5 mg/day: −2·3 kg [4·2], p=0·01 vs placebo; 20 mg/day: −5·3 kg [5·2], p<0·0001 vs placebo). Rimonabant was generally well tolerated. The incidence of adverse events that led to discontinuation was slightly greater in the 20 mg/day rimonabant group, mainly due to depressed mood disorders, nausea, and dizziness. Interpretation These data indicate that 20 mg/day rimonabant, in combination with diet and exercise, can produce a clinically meaningful reduction in bodyweight and improve HbA1c and a number of cardiovascular and metabolic risk factors in overweight or obese patients with type 2 diabetes inadequately controlled by metformin or sulphonylureas.