Objectives

 To determine the causes and predictors of mortality in systemic sclerosis (SSc). 

Methods

 Patients with SSc (n=5860) fulfilling the American College of Rheumatology criteria and prospectively followed in the EULAR Scleroderma Trials and Research (EUSTAR) cohort were analysed. EUSTAR centres completed a structured questionnaire on cause of death and comorbidities. Kaplan–Meier and Cox proportional hazards models were used to analyse survival in SSc subgroups and to identify predictors of mortality. 

Results

 Questionnaires were obtained on 234 of 284 fatalities. 55% of deaths were attributed directly to SSc and 41% to non-SSc causes; in 4% the cause of death was not assigned. Of the SSc-related deaths, 35% were attributed to pulmonary fibrosis, 26% to pulmonary arterial hypertension (PAH) and 26% to cardiac causes (mainly heart failure and arrhythmias). Among the non-SSc-related causes, infections (33%) and malignancies (31%) were followed by cardiovascular causes (29%). Of the non-SSc-related fatalities, 25% died of causes in which SSc-related complications may have participated (pneumonia, sepsis and gastrointestinal haemorrhage). Independent risk factors for mortality and their HR were: proteinuria (HR 3.34), the presence of PAH based on echocardiography (HR 2.02), pulmonary restriction (forced vital capacity below 80% of normal, HR 1.64), dyspnoea above New York Heart Association class II (HR 1.61), diffusing capacity of the lung (HR 1.20 per 10% decrease), patient age at onset of Raynaud9s phenomenon (HR 1.30 per 10 years) and the modified Rodnan skin score (HR 1.20 per 10 score points). 

Conclusion

 Disease-related causes, in particular pulmonary fibrosis, PAH and cardiac causes, accounted for the majority of deaths in SSc.

Systemic sclerosis (SSc) is an autoimmune disease characterized by fibrosis of the skin and internal organs that leads to profound disability and premature death. To identify new SSc susceptibility loci, we conducted the first genome-wide association study in a population of European ancestry including a total of 2,296 individuals with SSc and 5,171 controls. Analysis of 279,621 autosomal SNPs followed by replication testing in an independent case-control set of European ancestry (2,753 individuals with SSc (cases) and 4,569 controls) identified a new susceptibility locus for systemic sclerosis at CD247 (1q22-23, rs2056626, P = 2.09 x 10(-7) in the discovery samples, P = 3.39 x 10(-9) in the combined analysis). Additionally, we confirm and firmly establish the role of the MHC (P = 2.31 x 10(-18)), IRF5 (P = 1.86 x 10(-13)) and STAT4 (P = 3.37 x 10(-9)) gene regions as SSc genetic risk factors.

Abstract Objective Pulmonary arterial hypertension related to scleroderma (PAH‐Scl) is associated with high morbidity and mortality as well as poorer response to therapy and worse outcomes compared with the idiopathic form of PAH (IPAH). Scleroderma is an autoimmune disease that can affect left and right heart function directly through inflammation and fibrosis and indirectly through systemic and pulmonary hypertension. This study tested the hypothesis that an increased prevalence of left heart disease might explain the higher mortality in patients with PAH‐Scl compared with patients with IPAH. Methods The study was designed as a retrospective cohort study comparing the baseline clinical data from 91 consecutive patients (41 with IPAH and 50 with PAH‐Scl). Cox proportional hazards models were used to predict the effect of clinical covariates on patient survival. Results Patients with PAH‐Scl had a lower mean pulmonary artery pressure (46.6 mm Hg versus 54.4 mm Hg in patients with IPAH; P = 0.002) despite similar levels of cardiac dysfunction (cardiac index 2.2 and 2.1 liters/minute/m 2 , respectively; P = 0.19). Echocardiography revealed similar degrees of right ventricular dysfunction in the 2 groups, whereas a predominance of left heart dysfunction was observed in patients with PAH‐Scl. One‐ and three‐year survival estimates were 87.8% and 48.9%, respectively, in patients with PAH‐Scl and 95.1% and 83.6%, respectively, in those with IPAH. Patients with PAH‐Scl were 3.06 times more likely to die than were patients with IPAH, after controlling for the presence of pericardial effusion; there was no significant change in increased risk of death in PAH‐Scl after controlling for left heart disease. Conclusion The results confirm that there are significant clinical and survival differences between IPAH and PAH‐Scl. The presence of left heart disease, although more common in PAH‐Scl, was not predictive of the higher mortality in these patients.

Background— Systemic sclerosis–associated pulmonary artery hypertension (SScPAH) has a worse prognosis compared with idiopathic pulmonary arterial hypertension (IPAH), with a median survival of 3 years after diagnosis often caused by right ventricular (RV) failure. We tested whether SScPAH or systemic sclerosis–related pulmonary hypertension with interstitial lung disease imposes a greater pulmonary vascular load than IPAH and leads to worse RV contractile function. Methods and Results— We analyzed pulmonary artery pressures and mean flow in 282 patients with pulmonary hypertension (166 SScPAH, 49 systemic sclerosis–related pulmonary hypertension with interstitial lung disease, and 67 IPAH). An inverse relation between pulmonary resistance and compliance was similar for all 3 groups, with a near constant resistance×compliance product. RV pressure–volume loops were measured in a subset, IPAH (n=5) and SScPAH (n=7), as well as SSc without PH (n=7) to derive contractile indexes (end-systolic elastance [E es ] and preload recruitable stroke work [M sw ]), measures of RV load (arterial elastance [E a ]), and RV pulmonary artery coupling (E es /E a ). RV afterload was similar in SScPAH and IPAH (pulmonary vascular resistance=7.0±4.5 versus 7.9±4.3 Wood units; E a =0.9±0.4 versus 1.2±0.5 mm Hg/mL; pulmonary arterial compliance=2.4±1.5 versus 1.7±1.1 mL/mm Hg; P >0.3 for each). Although SScPAH did not have greater vascular stiffening compared with IPAH, RV contractility was more depressed (E es =0.8±0.3 versus 2.3±1.1, P <0.01; M sw =21±11 versus 45±16, P =0.01), with differential RV-PA uncoupling (E es /E a =1.0±0.5 versus 2.1±1.0; P =0.03). This ratio was higher in SSc without PH (E es /E a =2.3±1.2; P =0.02 versus SScPAH). Conclusions— RV dysfunction is worse in SScPAH compared with IPAH at similar afterload, and may be because of intrinsic systolic function rather than enhanced pulmonary vascular resistive and pulsatile loading.

The aim of this study was to determine, through a genome-wide association study (GWAS), the genetic components contributing to different clinical sub-phenotypes of systemic sclerosis (SSc). We considered limited (lcSSc) and diffuse (dcSSc) cutaneous involvement, and the relationships with presence of the SSc-specific auto-antibodies, anti-centromere (ACA), and anti-topoisomerase I (ATA). Four GWAS cohorts, comprising 2,296 SSc patients and 5,171 healthy controls, were meta-analyzed looking for associations in the selected subgroups. Eighteen polymorphisms were further tested in nine independent cohorts comprising an additional 3,175 SSc patients and 4,971 controls. Conditional analysis for associated SNPs in the HLA region was performed to explore their independent association in antibody subgroups. Overall analysis showed that non-HLA polymorphism rs11642873 in IRF8 gene to be associated at GWAS level with lcSSc (P = 2.32×10−12, OR = 0.75). Also, rs12540874 in GRB10 gene (P = 1.27 × 10−6, OR = 1.15) and rs11047102 in SOX5 gene (P = 1.39×10−7, OR = 1.36) showed a suggestive association with lcSSc and ACA subgroups respectively. In the HLA region, we observed highly associated allelic combinations in the HLA-DQB1 locus with ACA (P = 1.79×10−61, OR = 2.48), in the HLA-DPA1/B1 loci with ATA (P = 4.57×10−76, OR = 8.84), and in NOTCH4 with ACA P = 8.84×10−21, OR = 0.55) and ATA (P = 1.14×10−8, OR = 0.54). We have identified three new non-HLA genes (IRF8, GRB10, and SOX5) associated with SSc clinical and auto-antibody subgroups. Within the HLA region, HLA-DQB1, HLA-DPA1/B1, and NOTCH4 associations with SSc are likely confined to specific auto-antibodies. These data emphasize the differential genetic components of subphenotypes of SSc.

Objective To assess cumulative survival rates and identify independent predictors of mortality in patients with incident systemic sclerosis (SSc)–associated pulmonary arterial hypertension (PAH) who had undergone routine screening for PAH at SSc centers in the US. Methods The Pulmonary Hypertension Assessment and Recognition of Outcomes in Scleroderma registry is a prospective registry of SSc patients at high risk for PAH or with definite pulmonary hypertension diagnosed by right‐sided heart catheterization within 6 months of enrollment. Only patients with World Health Organization group I PAH (mean pulmonary artery pressure ≥25 mm Hg and pulmonary capillary wedge pressure ≤15 mm Hg without significant interstitial lung disease) were included in these analyses. Results In total, 131 SSc patients with incident PAH were followed for a mean ± SD of 2.0 ± 1.4 years. The 1‐, 2‐, and 3‐year cumulative survival rates were 93%, 88%, and 75%, respectively. On multivariate analysis, age >60 years (hazard ratio [HR] 3.0, 95% confidence interval [95% CI] 1.1–8.4), male sex (HR 3.9, 95% CI 1.1–13.9), functional class (FC) IV status (HR 6.5, 95% CI 1.8–22.8), and diffusing capacity for carbon monoxide (DL co ) <39% predicted (HR 4.2, 95% CI 1.3–13.8) were significant predictors of mortality. Conclusion This is the largest study describing survival in patients with incident SSc‐associated PAH followed up at multiple SSc centers in the US who had undergone routine screening for PAH. The survival rates were better than those reported in other recently described SSc‐associated PAH cohorts. Severely reduced DL co and FC IV status at the time of PAH diagnosis portended a poor prognosis in these patients.

Clinical trial design in interstitial lung diseases (ILDs) has been hampered by lack of consensus on appropriate outcome measures for reliably assessing treatment response. In the setting of connective tissue diseases (CTDs), some measures of ILD disease activity and severity may be confounded by non-pulmonary comorbidities.The Connective Tissue Disease associated Interstitial Lung Disease (CTD-ILD) working group of Outcome Measures in Rheumatology-a non-profit international organisation dedicated to consensus methodology in identification of outcome measures-conducted a series of investigations which included a Delphi process including >248 ILD medical experts as well as patient focus groups culminating in a nominal group panel of ILD experts and patients. The goal was to define and develop a consensus on the status of outcome measure candidates for use in randomised controlled trials in CTD-ILD and idiopathic pulmonary fibrosis (IPF).A core set comprising specific measures in the domains of lung physiology, lung imaging, survival, dyspnoea, cough and health-related quality of life is proposed as appropriate for consideration for use in a hypothetical 1-year multicentre clinical trial for either CTD-ILD or IPF. As many widely used instruments were found to lack full validation, an agenda for future research is proposed.Identification of consensus preliminary domains and instruments to measure them was attained and is a major advance anticipated to facilitate multicentre RCTs in the field.

Background

 Patients with normal (mean pulmonary arterial pressure (mPAP) ≤20 mm Hg) and borderline mean pulmonary pressures (21–24 mm Hg) are “at risk” of developing pulmonary hypertension (PH). The objectives of this analysis were to examine the baseline characteristics in systemic sclerosis (SSc) with normal and borderline mPAP and to explore long-term outcomes in SSc patients with borderline mPAP versus normal haemodynamics. 

Methods

 PHAROS is a multicentre prospective longitudinal cohort of patients with SSc “at risk” or recently diagnosed with resting PH on right heart catheterisation (RHC). Baseline clinical characteristics, pulmonary function tests, high-resolution CT, 2-dimensional echocardiogram and RHC results were analysed in normal and borderline mPAP groups. 

Results

 206 patients underwent RHC (results showed 35 normal, 28 borderline mPAP, 143 resting PH). There were no differences in the baseline demographics. Patients in the borderline mPAP group were more likely to have restrictive lung disease (67% vs 30%), fibrosis on high-resolution CT and a higher estimated right ventricular systolic pressure on echocardiogram (46.3 vs 36.2 mm Hg; p<0.05) than patients with normal haemodynamics. RHC revealed higher pulmonary vascular resistance and more elevated mPAP on exercise (≥30; 88% vs 56%) in the borderline mPAP group (p<0.05 for both). Patients were followed for a mean of 25.7 months and 24 patients had a repeat RHC during this period. During follow-up, 55% of the borderline mPAP group and 32% of the normal group developed resting PH (p=NS). 

Conclusions

 Patients with borderline mPAP have a greater prevalence of abnormal lung physiology, pulmonary fibrosis and the presence of exercise mPAP ≥30 mm Hg.

Rationale: FVC percent predicted (FVC%) is the primary outcome measure in clinical trials of systemic sclerosis interstitial lung disease. For interpretation of change in the FVC% over time, it is important to define whether these changes are clinically meaningful.Objectives:: To assess the reliability and the minimal clinically important differences (MCID) for FVC% in the Scleroderma Lung Study I and II (SLS-I and -II).Methods: Using data from SLS-I and -II (N = 300), we evaluated the test-retest reliability for FVC% (screening vs. baseline) using intraclass correlation. MCID estimates at 12 months were calculated in the pooled cohort (SLS-I and -II) using two anchors: Transition Dyspnea Index (≥change of 1.5 units for improvement and worsening, respectively) and the Medical Outcomes Short Form-36 Health Transition question (“Compared with one year ago, how would you rate your health in general now”?), where “somewhat better” or “somewhat worse” were defined as the MCID estimates. We next assessed the association of MCID estimates for improvement and worsening of FVC% with patient-reported outcomes (PROs) and computer-assisted quantitation of extent of fibrosis (QLF) and of total interstitial lung disease (QILD) on high-resolution computed tomography. Student’s t test was used to compare the mean difference in outcomes between the MCID improvement/worsening and the “no change” group.Measurements and Main Results: Reliability of FVC%, assessed at a mean of 34 days, intraclass correlation was 0.93 for the pooled cohort. The MCID estimates for the pooled cohort at 12 months for FVC% improvement ranged from 3.0% to 5.3% and for worsening from −3.0% to −3.3%. FVC% improvement by greater than or equal to MCID was associated with either statistically significant or numerical improvements in some PROs, QILD, and QLF, whereas FVC% worsening greater than or equal to MCID was associated with statistically significant or numerical worsening of PROs, QILD, and QLF.Conclusions: FVC% has acceptable test-retest reliability, and we have provided the MCID estimates for FVC% in systemic sclerosis interstitial lung disease–based changes at 12 months from baseline in two clinical trials.Clinical trial registered with www.clinicaltrials.gov (NCT00004563 for SLS-I and NCT00883129 for SLS-II).