Genetic discoveries of Alzheimer's disease are the drivers of our understanding, and together with polygenetic risk stratification can contribute towards planning of feasible and efficient preventive and curative clinical trials. We first perform a large genetic association study by merging all available case-control datasets and by-proxy study results (discovery n = 409,435 and validation size n = 58,190). Here, we add six variants associated with Alzheimer's disease risk (near APP, CHRNE, PRKD3/NDUFAF7, PLCG2 and two exonic variants in the SHARPIN gene). Assessment of the polygenic risk score and stratifying by APOE reveal a 4 to 5.5 years difference in median age at onset of Alzheimer's disease patients in APOE ɛ4 carriers. Because of this study, the underlying mechanisms of APP can be studied to refine the amyloid cascade and the polygenic risk score provides a tool to select individuals at high risk of Alzheimer's disease.

Aim of the project was to evaluate the technical and clinical validity of plasma Lumipulse p-tau, Aβ42 and Aβ40 species and their correlation with CSF core Alzheimer's Disease (AD) markers; a method comparison with SIMOA was also performed. One-hundred-thirthy-three participants, namely 55 A+T+N+ AD, 28 Neurodegenerative disorders (NDD) and 50 controls were enrolled for the study. Lumipulse technical validity showed high stability for p-tau181, Aβ42, and Aβ40, with higher stability of p-tau to repeated freezing thaw cycles. p-tau181 levels detected by both techniques were higher in AD compared to both NDD/controls and exhibited a similar correlation with CSF p-tau levels, whereas Aβ42 levels were slightly lower in AD with both methods. In the comparison between SIMOA and Lumipulse plasma markers, both techniques exhibited similar diagnostic accuracy for AD for p-tau181 (0.87; 95 %CI 0.81-0.94, vs 0.85; 95 %CI 0.78-0.93), whereas the best performance was reached by p-tau181/ Aβ42 Lumipulse ratio (ROC AUC 0.915, 95 %CI 0.86-0.97). The study thus confirmed the construct validity of both Lumipulse and SIMOA techniques for the identification of CSF AD pattern in clinical settings.

Abstract Treating cognitive impairment is a holy grail of modern clinical neuroscience. In the past few years, non-invasive brain stimulation is increasingly emerging as a therapeutic approach to ameliorate performance in patients with cognitive impairment and as an augmentation approach in persons whose cognitive performance is within normal limits. In patients with Alzheimer’s disease, better understanding of brain connectivity and function has allowed for the development of different non-invasive brain stimulation protocols. Recent studies have shown that transcranial stimulation methods enhancing brain plasticity with several modalities have beneficial effects on cognitive functions. Amelioration has been shown in preclinical studies on behaviour of transgenic mouse models for Alzheimer’s pathology and in clinical studies with variable severity of cognitive impairment. While the field is still grappling with issues related to the standardization of target population, frequency, intensity, treatment duration and stimulated region, positive outcomes have been reported on cognitive functions and on markers of brain pathology. Here we review the most encouraging protocols based on repetitive transcranial magnetic stimulation, transcranial direct current stimulation, transcranial alternating current stimulation, visual-auditory stimulation, photobiomodulation and transcranial focused ultrasound, which have demonstrated efficacy to enhance cognitive functions or slow cognitive decline in patients with Alzheimer’s disease. Beneficial non-invasive brain stimulation effects on cognitive functions are associated with the modulation of specific brain networks. The most promising results have been obtained targeting key hubs of higher-level cognitive networks, such as the frontal-parietal network and the default mode network. The personalization of stimulation parameters according to individual brain features sheds new light on optimizing non-invasive brain stimulation protocols for future applications.