Genetic discoveries of Alzheimer's disease are the drivers of our understanding, and together with polygenetic risk stratification can contribute towards planning of feasible and efficient preventive and curative clinical trials. We first perform a large genetic association study by merging all available case-control datasets and by-proxy study results (discovery n = 409,435 and validation size n = 58,190). Here, we add six variants associated with Alzheimer's disease risk (near APP, CHRNE, PRKD3/NDUFAF7, PLCG2 and two exonic variants in the SHARPIN gene). Assessment of the polygenic risk score and stratifying by APOE reveal a 4 to 5.5 years difference in median age at onset of Alzheimer's disease patients in APOE ɛ4 carriers. Because of this study, the underlying mechanisms of APP can be studied to refine the amyloid cascade and the polygenic risk score provides a tool to select individuals at high risk of Alzheimer's disease.

Emerging studies have suggested several chromosomal regions as potential host genetic factors involved in the susceptibility to SARS-CoV-2 infection and disease outcome. We nested a COVID-19 genome-wide association study using the GR@ACE/DEGESCO study, searching for susceptibility factors associated with COVID-19 disease. To this end, we compared 221 COVID-19 confirmed cases with 17,035 individuals in whom the COVID-19 disease status was unknown. Then, we performed a meta-analysis with the publicly available data from the COVID-19 Host Genetics Initiative. Because the APOE locus has been suggested as a potential modifier of COVID-19 disease, we added sensitivity analyses stratifying by dementia status or by disease severity. We confirmed the existence of the 3p21.31 region (LZTFL1, SLC6A20) implicated in the susceptibility to SARS-CoV-2 infection and TYK2 gene might be involved in COVID-19 severity. Nevertheless, no statistically significant association was observed in the COVID-19 fatal outcome or in the stratified analyses (dementia-only and non-dementia strata) for the APOE locus not supporting its involvement in SARS-CoV-2 pathobiology or COVID-19 prognosis.

Mosaic loss of chromosome Y (mLOY) is a highly common somatic variant among men, and has been associated to higher risk in overall mortality and several types of disease, including Alzheimer's disease (Dumanski et al. 2016). In the present study, we aimed to replicate these findings in both a cross-sectional and longitudinal setup by determining mLOY phenotype and its associated polygenic risk score (PRS).MADloy R package (González et al. 2020) was used to determine mLOY in germline blood DNA from males in the GR@ACE cohort, composed of AD patients recruited in Fundació ACE (Barcelona, Spain) and population-based controls recruited from several Spanish centres. Additional MCI patients recruited in Fundació ACE were used to study disease progression. PRS was calculated by additive multiplication of the beta values of 114 genome-wide significant variants reported in the most relevant mLOY GWAS published to date (Thompson et al. 2019) and their genotypes in our dataset. To ease interpretation of results, PRS per SD units were used. Only individuals with ages 65-85 were kept for the case-control and PRS analyses (see Table 1). Statistical analysis was performed by fitting logistic regressions and Cox proportional-hazards models adjusted by age, APOE and PCs (when needed).mLOY phenotype did not show a significant association with AD in the case-control setup and showed suggestive results for higher risk of conversion to AD (HR=1.45; p=0.09). However, the mLOY PRS yielded borderline significance in the case-control dataset (OR=1.08; p=0.09), and statistical significance in MCI to AD conversion (HR=1.22; p=0.01). Importantly, PRS was independent of age, and effects were only observed in male samples, with no effect in conversion to AD or case-control in the female subset, supporting the validity of our approach.The age-dependent nature of mLOY and lack of age at sampling information for most controls limited our power to study mLOY phenotype's effect on AD. The mLOY PRS allowed us to overcome these limitations, acting as a male-specific AD risk factor and providing further evidence of mLOY's impact on AD.

Abstract Microglia play an important role in the maintenance of brain homeostasis, and microglial dysfunction plays a causative role in Alzheimer disease pathogenesis. Here we focus on the signal regulatory protein SIRPβ1, a surface receptor expressed on the myeloid cells that triggers amyloid-β and cell debris phagocytosis via TYROBP. We found that a common intragenic duplication alters the SIRPβ1 protein isoform landscape affecting both extracellular and transmembrane domains, which compromise their ability to bind oligomeric Aβ and their affinity for TYROBP. Epidemiological studies show that patients with mild cognitive impairment that are homozygous for the SIRPβ1 duplication allele show an increased cerebrospinal fluid t-Tau/Aβ ratio (p-value=0.018) and a higher risk to develop AD (OR=1.678, p-value=0.018). Magnetic resonance imaging at diagnosis showed that AD patients with the duplication allele exhibited a worse initial response to the disease. At the moment of diagnosis all patients showed equivalent Mini-Mental State Examination scores. However AD patients with the duplication allele had less hippocampal degeneration (Beta= -0.62, p-value < 0.001) and fewer white matter hyperintensities. In contrast, longitudinal studies indicate that patients bearing the duplication allele show a slower cognitive decline after correcting by baseline (p-value = 0.013). Transcriptional analysis of the patients’ hippocampus also shows that the SIRPβ1 duplication allele correlates with higher TREM2 expression and an increased microglial activation. Given the recent pharmacological approaches focused on the TREM2-TYROBP axis, we consider that the presence of this structural variant might be considered as a potential modulator of this causative pathway.