Genetic discoveries of Alzheimer's disease are the drivers of our understanding, and together with polygenetic risk stratification can contribute towards planning of feasible and efficient preventive and curative clinical trials. We first perform a large genetic association study by merging all available case-control datasets and by-proxy study results (discovery n = 409,435 and validation size n = 58,190). Here, we add six variants associated with Alzheimer's disease risk (near APP, CHRNE, PRKD3/NDUFAF7, PLCG2 and two exonic variants in the SHARPIN gene). Assessment of the polygenic risk score and stratifying by APOE reveal a 4 to 5.5 years difference in median age at onset of Alzheimer's disease patients in APOE ɛ4 carriers. Because of this study, the underlying mechanisms of APP can be studied to refine the amyloid cascade and the polygenic risk score provides a tool to select individuals at high risk of Alzheimer's disease.

Blood-based biomarkers are a cost-effective and minimally invasive method for diagnosing the early and preclinical stages of amyloid positivity (AP). Our study aims to investigate our novel immunoprecipitation-immunoassay (IP-IA) as a test for predicting cognitive decline.

Abstract INTRODUCTION Unraveling how Alzheimer's disease (AD) genetic risk is related to neuropathological heterogeneity, and whether this occurs through specific biological pathways, is a key step toward precision medicine. METHODS We computed pathway‐specific genetic risk scores (GRSs) in non‐demented individuals and investigated how AD risk variants predict cerebrospinal fluid (CSF) and imaging biomarkers reflecting AD pathology, cardiovascular, white matter integrity, and brain connectivity. RESULTS CSF amyloidbeta and phosphorylated tau were related to most GRSs. Inflammatory pathways were associated with cerebrovascular disease, whereas quantitative measures of white matter lesion and microstructure integrity were predicted by clearance and migration pathways. Functional connectivity alterations were related to genetic variants involved in signal transduction and synaptic communication. DISCUSSION This study reveals distinct genetic risk profiles in association with specific pathophysiological aspects in predementia stages of AD, unraveling the biological substrates of the heterogeneity of AD‐associated endophenotypes and promoting a step forward in disease understanding and development of personalized therapies. Highlights Polygenic risk for Alzheimer's disease encompasses six biological pathways that can be quantified with pathway‐specific genetic risk scores, and differentially relate to cerebrospinal fluid and imaging biomarkers. Inflammatory pathways are mostly related to cerebrovascular burden. White matter health is associated with pathways of clearance and membrane integrity, whereas functional connectivity measures are related to signal transduction and synaptic communication pathways.