Significance Dysfunction of the innate immune system is involved in the pathogenesis of Alzheimer’s disease (AD); however, the pathophysiological mechanisms underlying these dysfunctions are unclear. Here we report that stimulation of IL-33/ST2 signaling rescues memory deficits and reduces the accumulation of β-amyloid in APP/PS1 mice that exhibit select pathologies associated with AD. Although impaired IL-33/ST2 signaling is associated with early progression of AD, IL-33 injection rescues contextual memory deficits and reduces the accumulation of β-amyloid in APP/PS1 mice. IL-33 skews the microglia toward an alternative activation state with enhanced Aβ phagocytic capacity and elevated antiinflammatory gene expression, which results in a decreased proinflammatory response in the brain. Thus, this study suggests that IL-33 can be developed as a new therapeutic intervention for AD.

Significance Alzheimer’s disease (AD) has complex pathological mechanisms. Our limited understanding of the molecular and cellular changes in AD hindered the identification of therapeutic targets. In this study, we profiled 169,496 nuclei from the prefrontal cortical samples of AD patients and healthy controls by single-nucleus RNA sequencing. The results indicated that there is a loss of neuroprotective glial cells in AD, which may contribute to impaired neurotransmitter recycling in astrocytes, demyelination in oligodendrocytes, and perturbed synaptic pruning in microglia. Moreover, the analysis revealed a role of antigen presentation by angiogenic endothelial cells in AD. Together, our findings offer important insights into the therapeutic potential of targeting glial- and endothelial-specific pathways to restore brain homeostasis in AD.

Abstract Alzheimer’s disease (AD) is a leading cause of mortality in the elderly. While the coding change of APOE -ε4 is a key risk factor for late-onset AD and has been believed to be the only risk factor in the APOE locus, it does not fully explain the risk effect conferred by the locus. Here, we report the identification of AD causal variants in PVRL2 and APOC1 regions in proximity to APOE and define common risk haplotypes independent of APOE -ε4 coding change. These risk haplotypes are associated with changes of AD-related endophenotypes including cognitive performance, and altered expression of APOE and its nearby genes in the human brain and blood. High-throughput genome-wide chromosome conformation capture analysis further supports the roles of these risk haplotypes in modulating chromatin states and gene expression in the brain. Our findings provide compelling evidence for additional risk factors in the APOE locus that contribute to AD pathogenesis.

Abstract Introduction Blood proteins are emerging as candidate biomarkers for Alzheimer's disease (AD). We systematically profiled the plasma proteome to identify novel AD blood biomarkers and develop a high‐performance, blood‐based test for AD. Methods We quantified 1160 plasma proteins in a Hong Kong Chinese cohort by high‐throughput proximity extension assay and validated the results in an independent cohort. In subgroup analyses, plasma biomarkers for amyloid, tau, phosphorylated tau, and neurodegeneration were used as endophenotypes of AD. Results We identified 429 proteins that were dysregulated in AD plasma. We selected 19 “hub proteins” representative of the AD plasma protein profile, which formed the basis of a scoring system that accurately classified clinical AD (area under the curve = 0.9690–0.9816) and associated endophenotypes. Moreover, specific hub proteins exhibit disease stage‐dependent dysregulation, which can delineate AD stages. Discussion This study comprehensively profiled the AD plasma proteome and serves as a foundation for a high‐performance, blood‐based test for clinical AD screening and staging.

Alzheimer’s disease (AD) is a leading cause of mortality among the elderly. We performed a whole-genome sequencing study of AD in the Chinese population. In addition to the variants identified in or around the APOE locus (sentinel variant rs73052335, P = 1.44 × 10 −14 ), two common variants, GCH1 (rs72713460, P = 4.36 × 10 −5 ) and KCNJ15 (rs928771, P = 3.60 × 10 −6 ), were identified and further verified for their possible risk effects for AD in three small non-Asian AD cohorts. Genotype–phenotype analysis showed that KCNJ15 variant rs928771 affects the onset age of AD, with earlier disease onset in minor allele carriers. In addition, altered expression level of the KCNJ15 transcript can be observed in the blood of AD subjects. Moreover, the risk variants of GCH1 and KCNJ15 are associated with changes in their transcript levels in specific tissues, as well as changes of plasma biomarkers levels in AD subjects. Importantly, network analysis of hippocampus and blood transcriptome datasets suggests that the risk variants in the APOE , GCH1 , and KCNJ15 loci might exert their functions through their regulatory effects on immune-related pathways. Taking these data together, we identified common variants of GCH1 and KCNJ15 in the Chinese population that contribute to AD risk. These variants may exert their functional effects through the immune system.

The proper growth and arborization of dendrites in response to sensory experience are essential for neural connectivity and information processing in the brain. Although neuronal activity is important for sculpting dendrite morphology, the underlying molecular mechanisms are not well understood. Here, we report that cyclin-dependent kinase 5 (Cdk5)-mediated transcriptional regulation is a key mechanism that controls activity-dependent dendrite development in cultured rat neurons. During membrane depolarization, Cdk5 accumulates in the nucleus to regulate the expression of a subset of genes, including that of the neurotrophin brain-derived neurotrophic factor, for subsequent dendritic growth. Furthermore, Cdk5 function is mediated through the phosphorylation of methyl-CpG-binding protein 2, a key transcriptional repressor that is mutated in the mental disorder Rett syndrome. These findings collectively suggest that the nuclear import of Cdk5 is crucial for activity-dependent dendrite development by regulating neuronal gene transcription during neural development. SIGNIFICANCE STATEMENT Neural activity directs dendrite development through the regulation of gene transcription. However, how molecular signals link extracellular stimuli to the transcriptional program in the nucleus remains unclear. Here, we demonstrate that neuronal activity stimulates the translocation of the kinase Cdk5 from the cytoplasmic compartment into the nucleus; furthermore, the nuclear localization of Cdk5 is required for dendrite development in cultured neurons. Genome-wide transcriptome analysis shows that Cdk5 deficiency specifically disrupts activity-dependent gene transcription of bdnf . The action of Cdk5 is mediated through the modulation of the transcriptional repressor methyl-CpG-binding protein 2. Therefore, this study elucidates the role of nuclear Cdk5 in the regulation of activity-dependent gene transcription and dendritic growth.

The high prevalence of Alzheimer’s disease (AD) among the elderly population and its lack of effective treatments make this disease a critical threat to human health. Recent epidemiological and genetics studies have revealed the polygenic nature of the disease, which is possibly explainable by a polygenic score model that considers multiple genetic risks. Here, we systemically review the rationale and methods used to construct polygenic score models for studying AD. We also discuss the associations of polygenic risk scores (PRSs) with clinical outcomes, brain imaging findings, and biochemical biomarkers from both the brain and peripheral system. Finally, we discuss the possibility of incorporating polygenic score models into research and clinical practice along with potential challenges.

Introduction Dozens of Alzheimer's disease (AD)-associated loci have been identified in European-descent populations, but their effects have not been thoroughly investigated in the Hong Kong Chinese population. Methods TaqMan array genotyping was performed for known AD-associated variants in a Hong Kong Chinese cohort. Regression analysis was conducted to study the associations of variants with AD-associated traits and biomarkers. Lasso regression was applied to establish a polygenic risk score (PRS) model for AD risk prediction. Results SORL1 is associated with AD in the Hong Kong Chinese population. Meta-analysis corroborates the AD-protective effect of the SORL1 rs11218343 C allele. The PRS is developed and associated with AD risk, cognitive status, and AD-related endophenotypes. TREM2 H157Y might influence the amyloid beta 42/40 ratio and levels of immune-associated proteins in plasma. Discussion SORL1 is associated with AD in the Hong Kong Chinese population. The PRS model can predict AD risk and cognitive status in this population.

During development, scaffold proteins serve as important platforms for orchestrating signaling complexes to transduce extracellular stimuli into intracellular responses that regulate dendritic spine morphology and function. Axin ("axis inhibitor") is a key scaffold protein in canonical Wnt signaling that interacts with specific synaptic proteins. However, the cellular functions of these protein–protein interactions in dendritic spine morphology and synaptic regulation are unclear. Here, we report that Axin protein is enriched in synaptic fractions, colocalizes with the postsynaptic marker PSD-95 in cultured hippocampal neurons, and interacts with a signaling protein Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII) in synaptosomal fractions. Axin depletion by shRNA in cultured neurons or intact hippocampal CA1 regions significantly reduced dendritic spine density. Intriguingly, the defective dendritic spine morphogenesis in Axin-knockdown neurons could be restored by overexpression of the small Rho-GTPase Cdc42, whose activity is regulated by CaMKII. Moreover, pharmacological stabilization of Axin resulted in increased dendritic spine number and spontaneous neurotransmission, while Axin stabilization in hippocampal neurons reduced the elimination of dendritic spines. Taken together, our findings suggest that Axin promotes dendritic spine stabilization through Cdc42-dependent cytoskeletal reorganization.