Replicated international studies have underscored the human and societal costs associated with major depressive disorder. Despite the proven efficacy of monoamine-based antidepressants in major depression, the majority of treated individuals fail to achieve full syndromal and functional recovery with the index and subsequent pharmacological treatments. Ketamine and esketamine represent pharmacologically novel treatment avenues for adults with treatment-resistant depression. In addition to providing hope to affected persons, these agents represent the first non-monoaminergic agents with proven rapid-onset efficacy in major depressive disorder. Nevertheless, concerns remain about the safety and tolerability of ketamine and esketamine in mood disorders. Moreover, there is uncertainty about the appropriate position of these agents in treatment algorithms, their comparative effectiveness, and the appropriate setting, infrastructure, and personnel required for their competent and safe implementation. In this article, an international group of mood disorder experts provides a synthesis of the literature with respect to the efficacy, safety, and tolerability of ketamine and esketamine in adults with treatment-resistant depression. The authors also provide guidance for the implementation of these agents in clinical practice, with particular attention to practice parameters at point of care. Areas of consensus and future research vistas are discussed.

Numerous placebo-controlled studies have demonstrated the ability of ketamine, an NMDA receptor antagonist, to induce rapid (within hours), transient antidepressant effects when administered intravenously (IV) at subanesthetic doses (0.5 mg/kg over 40 min). However, the optimal antidepressant dose remains unknown. We aimed to compare to active placebo the rapid acting antidepressant properties of a broad range of subanesthetic doses of IV ketamine among outpatients with treatment-resistant depression (TRD). A range of IV ketamine doses were compared to active placebo in the treatment of adult TRD over a 3-day period following a single infusion over 40 min. This was an outpatient study conducted across six US academic sites. Outpatients were 18–70 years old with TRD, defined as failure to achieve a satisfactory response (e.g., less than 50% improvement of depression symptoms) to at least two adequate treatment courses during the current depressive episode. Following a washout period, 99 eligible subjects were randomly assigned to one of the five arms in a 1:1:1:1:1 fashion: a single intravenous dose of ketamine 0.1 mg/kg (n = 18), a single dose of ketamine 0.2 mg/kg (n = 20), a single dose of ketamine 0.5 mg/kg (n = 22), a single dose of ketamine 1.0 mg/kg (n = 20), and a single dose of midazolam 0.045 mg/kg (active placebo) (n = 19). The study assessments (HAM-D-6, MADRS, SDQ, PAS, CGI-S, and CGI-I) were performed at days 0, 1, 3 (endpoint), 5, 7, 14, and 30 to assess the safety and efficacy. The overall group × time interaction effect was significant for the primary outcome measure, the HAM-D-6. In post hoc pairwise comparisons controlling for multiple comparisons, standard dose (0.5 mg/kg) and high dose (1 mg/kg) of intravenous ketamine were superior to active placebo; a low dose (0.1 mg/kg) was significant only prior to adjustment (p = 0.02, p-adj = 0.14, d = −0.82 at day 1). Most of the interaction effect was due to differences at day 1, with no significant adjusted pairwise differences at day 3. This pattern generally held for secondary outcomes. The infusions of ketamine were relatively well tolerated compared to active placebo, except for greater dissociative symptoms and transient blood pressure elevations with the higher doses. Our results suggest that there is evidence for the efficacy of the 0.5 mg/kg and 1.0 mg/kg subanesthetic doses of IV ketamine and no clear or consistent evidence for clinically meaningful efficacy of lower doses of IV ketamine. Trial Registration: NCT01920555.

Objective Despite the progressive increase in the number of antidepressants, many patients with major depressive disorder continue to be symptomatic. Clearly, there is an urgent need to develop better tolerated and more effective treatments for this disorder. The use of S-adenosyl methionine (SAMe), a naturally occurring molecule that serves as a methyl donor in human cellular metabolism, as adjunctive treatment for antidepressant nonresponders with major depressive disorder represents one such effort toward novel pharmacotherapy development. Method Participants were 73 serotonin reuptake inhibitor (SRI) nonresponders with major depressive disorder enrolled in a 6-week, double-blind, randomized trial of adjunctive oral SAMe (target dose: 800 mg/twice daily). Patients continued to receive their SRI treatment at a stable dose throughout the 6-week trial. The primary outcome measure for the study was the response rates according to the 17-item Hamilton Depression Rating Scale (HAM–D). Results The HAM–D response and remission rates were higher for patients treated with adjunctive SAMe (36.1% and 25.8%, respectively) than adjunctive placebo (17.6% versus 11.7%, respectively). The number needed to treat for response and remission was approximately one in six and one in seven, respectively. There was no statistically significant difference in the proportion of SAMe- versus placebo-treated patients who discontinued the trial for any reason (20.6% versus 29.5%, respectively), due to adverse events (5.1% versus 8.8%, respectively), or due to inefficacy (5.1% versus 11.7%, respectively). Conclusions These preliminary results suggest that SAMe can be an effective, well-tolerated, and safe adjunctive treatment strategy for SRI nonresponders with major depressive disorder and warrant replication.