The lack of consensus on how to define and grade adverse postoperative events has greatly hampered the evaluation of surgical procedures. A new classification of complications, initiated in 1992, was updated 5 years ago. It is based on the type of therapy needed to correct the complication. The principle of the classification was to be simple, reproducible, flexible, and applicable irrespective of the cultural background. The aim of the current study was to critically evaluate this classification from the perspective of its use in the literature, by assessing interobserver variability in grading complex complication scenarios and to correlate the classification grades with patients', nurses', and doctors' perception.Reports from the literature using the classification system were systematically analyzed. Next, 11 scenarios illustrating difficult cases were prepared to develop a consensus on how to rank the various complications. Third, 7 centers from different continents, having routinely used the classification, independently assessed the 11 scenarios. An agreement analysis was performed to test the accuracy and reliability of the classification. Finally, the perception of the severity was tested in patients, nurses, and physicians by presenting 30 scenarios, each illustrating a specific grade of complication.We noted a dramatic increase in the use of the classification in many fields of surgery. About half of the studies used the contracted form, whereas the rest used the full range of grading. Two-thirds of the publications avoided subjective terms such as minor or major complications. The study of 11 difficult cases among various centers revealed a high degree of agreement in identifying and ranking complications (89% agreement), and enabled a better definition of unclear situations. Each grade of complications significantly correlated with the perception by patients, nurses, and physicians (P < 0.05, Kruskal-Wallis test).This 5-year evaluation provides strong evidence that the classification is valid and applicable worldwide in many fields of surgery. No modification in the general principle of classification is warranted in view of the use in ongoing publications and trials. Subjective, inaccurate, or confusing terms such as "minor or major" should be removed from the surgical literature.

In Brief Objective: To develop and validate a comprehensive complication index (CCI) that integrates all events with their respective severity. Background: Reporting of surgical complications is inconsistent and often incomplete. Most studies fail to provide information about the severity of complications, or inform only on the most severe event, ignoring events of lesser severity. Methods: We used an established classification of complications, adopting methods from operation risk index analysis in marketing research to develop a formula that considers all complications that may occur in a patient. The weights of each grade of complication, defined as median reference values, were obtained from 472 participants, who rated 30 different complications. Validation to assess sensitivity to treatment effects and validity of the CCI was performed by 4 different approaches, based on 1299 patients. Results: The CCI is calculated as the sum of all complications that are weighted for their severity (multiplication of the median reference values from patients and physicians). The final formula yields a continuous scale to rank the severity of any combination of complications from 0 to 100 in a single patient. The CCI was highly sensitive in detecting treatment effect differences in the context of a randomized trial (effect size detected by CCI vs conventional standardized morbidity outcomes). It also showed a negative correlation with postoperative health status (r = −0.24, P = 0.002), and high correlation with the results of patient-rated single and multiple complications on conjoint analysis (r = 0.94, P < 0.001). Conclusions: The CCI summarizes all postoperative complications and is more sensitive than existing morbidity endpoints. It may serve as a standardized and widely applicable primary endpoint in surgical trials and other interventional fields of medicine. The CCI can be readily computed on the basis of tabulated complications according to the Clavien-Dindo classification (available at www.assessurgery.com). We conducted a series of studies to develop and validate a novel complication index ranging from 0 to 100 that summarizes the entire postoperative experience of the patient with respect to complications. This new continuous scale may change the way of reporting complications in individual patients, in quality assessment, and in trials.

The liver can regenerate its volume after major tissue loss. In a mouse model of liver regeneration, thrombocytopenia, or impaired platelet activity resulted in the failure to initiate cellular proliferation in the liver. Platelets are major carriers of serotonin in the blood. In thrombocytopenic mice, a serotonin agonist reconstituted liver proliferation. The expression of 5-HT2A and 2B subtype serotonin receptors in the liver increased after hepatectomy. Antagonists of 5-HT2A and 2B receptors inhibited liver regeneration. Liver regeneration was also blunted in mice lacking tryptophan hydroxylase 1, which is the rate-limiting enzyme for the synthesis of peripheral serotonin. This failure of regeneration was rescued by reloading serotonin-free platelets with a serotonin precursor molecule. These results suggest that platelet-derived serotonin is involved in the initiation of liver regeneration.

In Brief Objective: To evaluate the protective effects of ischemic preconditioning in a prospective randomized study involving a large population of unselected patients and to identify factors affecting the protective effects. Summary Background Data: Ischemic preconditioning is an effective protective strategy in several animal models. Protection has also been suggested in a small series of patients undergoing a hemihepatectomy with 30 minutes of inflow occlusion. Whether preconditioning confers protection in other types of liver resection and longer periods of ischemia is unknown. Therefore, we conducted a prospective randomized study to evaluate the impact of ischemic preconditioning in liver surgery. Methods: A total of 100 unselected patients undergoing major liver resection (> bisegmentectomy) under inflow occlusion for at least 30 minutes were randomized during surgery to either receive or not receive an ischemic preconditioning protocol (10 minutes of ischemia followed by 10 minutes of reperfusion). Univariate and multivariate analyses were performed to identify independent factors affecting the protective effects of ischemic preconditioning. ATP contents in liver were measured as a possible mechanism of protection. Results: Both groups (n = 50 in each) were comparable regarding age, gender, duration of inflow occlusion, and resected liver volumes. Postoperative serum transaminase levels were significantly lower in preconditioned than in control patients (median peak AST 364 U/L vs. 520 U/L, P = 0.028; ALT 406 vs. 519 U/L, P = 0.049). Regression multivariate analysis revealed an increased benefit of ischemic preconditioning in younger patients, in patients with longer duration of inflow occlusion (up to 60 minutes), and in cases of lower resected liver volume (<50%). Patients with steatosis were also particularly protected by ischemic preconditioning. ATP content in liver tissue was preserved by ischemic preconditioning in young but not older patients. Conclusions: This study establishes ischemic preconditioning as a protective strategy against hepatic ischemia in humans. The strategy is particularly effective in young patients requiring a prolonged period of inflow occlusion, and in the presence of steatosis, and is possibly related to preservation of ATP content in liver tissue. Other strategies are needed in older patients. Ischemic preconditioning has been shown in various animal models and in a pilot study in humans to confer protection against ischemic injury to the liver. We conducted a prospective randomized trial in 100 consecutive unselected patients to establish the protective effects of ischemic preconditioning and showed maximal effects in young patients and patients with steatosis.

In Brief Objective: To assess the impact of postoperative complications on full in-hospital costs per case. Background: Rising expenses for complex medical procedures combined with constrained resources represent a major challenge. The severity of postoperative complications reflects surgical outcomes. The magnitude of the cost created by negative outcomes is unclear. Patients and Methods Morbidity of 1200 consecutive patients undergoing major surgery from 2005 to 2008 in a tertiary, high-volume center was assessed by a validated, complication score system. Full in-hospital costs were collected for each patient. Statistical analysis was performed using a multivariate linear regression model adjusted for potential confounders. Results: This study population included 393 complex liver/bile duct surgeries, 110 major pancreas operations, 389 colon resections, and 308 Roux-en-Y gastric bypasses. The overall 30-day mortality rate was 1.8%, whereas morbidity was 53.8%. Patients with an uneventful course had mean costs per case of US$ 27,946 (SD US$ 15,106). Costs increased dramatically with the severity of postoperative complications and reached the mean costs of US$ 159,345 (SD US$ 151,191) for grade IV complications. This increase in costs, up to 5 times the cost of a similar operation without complications, was observed for all types of investigated procedures, although the magnitude of the increase varied, with the highest costs in patients undergoing pancreas surgery. Conclusion: This study demonstrates the dramatic impact of postoperative complications on full in-hospital costs per case and that complications are the strongest indicator of costs. Furthermore, the study highlights a relevant savings capacity for major surgical procedures, and supports all efforts to lower negative events in the postoperative course. The costs associated with a number of uneventful major surgical procedures are remarkably similar, but increase up to five times in the presence of a complicated course. The severity of the complications is the strongest indicator of overall cost and a target for improvement and monitoring.

Hepatitis B and C viruses (HBV and HCV) cause chronic hepatitis and hepatocellular carcinoma (HCC) by poorly understood mechanisms. We show that cytokines lymphotoxin (LT) α and β and their receptor (LTβR) are upregulated in HBV- or HCV-induced hepatitis and HCC. Liver-specific LTαβ expression in mice induces liver inflammation and HCC, causally linking hepatic LT overexpression to hepatitis and HCC. Development of HCC, composed in part of A6+ oval cells, depends on lymphocytes and IKappa B kinase β expressed by hepatocytes but is independent of TNFR1. In vivo LTβR stimulation implicates hepatocytes as the major LT-responsive liver cells, and LTβR inhibition in LTαβ-transgenic mice with hepatitis suppresses HCC formation. Thus, sustained LT signaling represents a pathway involved in hepatitis-induced HCC.

In Brief Objective: To test whether the newly developed comprehensive complication index (CCI) is more sensitive than traditional endpoints for detecting between-group differences in randomized controlled trials (RCTs). Background: A major challenge in RCTs is the choice of optimal endpoints to detect treatment effects. Mortality is no longer a sufficient marker in studies, and morbidity is often poorly defined. The CCI, integrating all complications including their severity in a linear scale ranging from 0 (no complication) to 100 (death), is a new tool, which may be more sensitive than other traditional endpoints to detect treatment effects on postoperative morbidity. Methods: The CCI was tested in 3 published RCTs from European centers evaluating pancreas, esophageal and colon resections. To compare the sensitivity of the CCI with traditional morbidity endpoints, for example, presence of any (yes/no) or only the most severe complications, all postoperative events were assessed, and the CCI calculated. Treatment effects and sample size calculations were compared using the CCI and traditional endpoints. Results: Although RCTs failed to show between-group differences using any or most severe complications, the CCI revealed significant differences between treatment groups in 2 RCTs—after pancreas (P = 0.009) and esophageal surgery (P = 0.014). The CCI in the RCT on colon resections confirmed the absence of between-group differences (P = 0.39). The required sample sizes in trials are up to 9 times lower for the CCI than for traditional morbidity endpoints. Conclusions: This study demonstrates superiority of the CCI to traditional endpoints. The CCI may serve as an appealing endpoint for future RCTs and may reduce the sample size. This study demonstrates superiority of the new comprehensive complication index (CCI) over traditional endpoints in detecting between-group differences in randomized control trials. The CCI may therefore serve as preferred endpoint in future RCTs and may help in designing RCTs with smaller sample sizes.

In Brief Background: The presence of fat in the liver is considered a major risk for postoperative complication after liver surgery and transplantation. The current standard of quantification of hepatic steatosis is microscopic evaluation by pathologists, although consistency in such assessment remains unclear. Computerized image analysis is an alternative method for objective assessment of the degree of hepatic steatosis. Methods: High resolution images of hematoxylin and eosin stained liver sections from 46 consecutive patients, initially diagnosed with liver steatosis, were blindly assessed by 4 established expert pathologists from different institutions. Computerized analysis was carried out simultaneously on the same sections. Interobserver agreement and correlation between the pathologists' and computerized assessment were evaluated using intraclass correlation coefficients (ICC), Spearman rank correlation coefficients, or descriptive statistics. Results: Poor agreement among pathologists (ICC: 0.57) was found regarding the assessment of total steatosis, (ICC >0.7 indicates acceptable agreement). Pathologists' estimation of micro- and macrosteatosis disclosed also poor correlation (ICC: 0.22, 0.55, respectively). Inconsistent assessment of histological features of steatohepatitis (lobular inflammation, portal inflammation, hepatocyte ballooning, and Mallory hyaline) was documented. Poor conformity was also shown between the computerized quantification and ratings of 3 pathologists (Spearman rank correlation coefficients: 0.22, 0.82, 0.28, and 0.38). Conclusion: Quantification of hepatic steatosis in histological sections is strongly observer-dependent, not reproducible, and does not correlate with the computerized estimation. Current standards of assessment, previously published data and the clinical relevance of hepatic steatosis for liver surgery and transplantation must be challenged. Quantitative and qualitative assessments of hepatic steatosis by pathologist is highly observer dependent. The clinical relevance of hepatic steatosis for liver surgery and transplantation, as assessed until today, must be reevaluated.