Key points The partial pressures of arterial carbon dioxide ( ) and oxygen ( ) has a marked influence on brain blood flow. It is unclear if the larger brain arteries are also sensitive to changing and and if different areas of the brain possess different sensitivities. We separately altered and and measured the diameter and blood flow in the main arteries delivering blood to the cortex and brainstem. During alterations in and , the large arteries changed diameter and blood flow to the brainstem changed more than that to the cortex. These findings change the basis of our understanding of brain blood flow control in humans. Abstract Despite the importance of blood flow on brainstem control of respiratory and autonomic function, little is known about regional cerebral blood flow (CBF) during changes in arterial blood gases. We quantified: (1) anterior and posterior CBF and reactivity through a wide range of steady‐state changes in the partial pressures of CO 2 ( ) and O 2 ( ) in arterial blood, and (2) determined if the internal carotid artery (ICA) and vertebral artery (VA) change diameter through the same range. We used near‐concurrent vascular ultrasound measures of flow through the ICA and VA, and blood velocity in their downstream arteries (the middle (MCA) and posterior (PCA) cerebral arteries). Part A ( n = 16) examined iso‐oxic changes in , consisting of three hypocapnic stages ( =∼15, ∼20 and ∼30 mmHg) and four hypercapnic stages ( =∼50, ∼55, ∼60 and ∼65 mmHg). In Part B ( n = 10), during isocapnia, was decreased to ∼60, ∼44, and ∼35 mmHg and increased to ∼320 mmHg and ∼430 mmHg. Stages lasted ∼15 min. Intra‐arterial pressure was measured continuously; arterial blood gases were sampled at the end of each stage. There were three principal findings. (1) Regional reactivity: the VA reactivity to hypocapnia was larger than the ICA, MCA and PCA; hypercapnic reactivity was similar. With profound hypoxia (35 mmHg) the relative increase in VA flow was 50% greater than the other vessels. (2) Neck vessel diameters: changes in diameter (∼25%) of the ICA was positively related to changes in ( R 2 , 0.63 ± 0.26; P < 0.05); VA diameter was unaltered in response to changed but yielded a diameter increase of +9% with severe hypoxia. (3) Intra‐ vs. extra‐cerebral measures: MCA and PCA blood velocities yielded smaller reactivities and estimates of flow than VA and ICA flow. The findings respectively indicate: (1) disparate blood flow regulation to the brainstem and cortex; (2) cerebrovascular resistance is not solely modulated at the level of the arteriolar pial vessels; and (3) transcranial Doppler ultrasound may underestimate measurements of CBF during extreme hypoxia and/or hypercapnia.

It is known that cerebral blood flow declines with age in sedentary adults, although previous studies have involved small sample sizes, making the exact estimate of decline imprecise and the effects of possible moderator variables unknown. Animal studies indicate that aerobic exercise can elevate cerebral blood flow; however, this possibility has not been examined in humans. We examined how regular aerobic exercise affects the age-related decline in blood flow velocity in the middle cerebral artery (MCAv) in healthy humans. Maximal oxygen consumption, body mass index (BMI), blood pressure and MCAv were measured in healthy sedentary (n = 153) and endurance-trained (n = 154) men aged between 18 and 79 years. The relationships between age, training status, BMI and MCAv were examined using analysis of covariance methods. Mean +/- s.e.m. estimates of regression coefficients and 95% confidence intervals (95% CI) were calculated. The age-related decline in MCAv was -0.76 +/- 0.04 cm s(-1) year(-1) (95% CI = -0.69 to -0.83, r(2) = 0.66, P < 0.0005) and was independent of training status (P = 0.65). Nevertheless, MCAv was consistently elevated by 9.1 +/- 3.3 cm s(-1) (CI = 2.7-15.6, P = 0.006) in endurance-trained men throughout the age range. This approximately 17% difference between trained and sedentary men amounted to an approximate 10 year reduction in MCAv 'age' and was robust to between-group differences in BMI and blood pressure. Regular aerobic-endurance exercise is associated with higher MCAv in men aged 18-79 years. The persistence of this finding in older endurance-trained men may therefore help explain why there is a lower risk of cerebrovascular disease in this population.

Total daily energy expenditure ("total expenditure") reflects daily energy needs and is a critical variable in human health and physiology, but its trajectory over the life course is poorly studied. We analyzed a large, diverse database of total expenditure measured by the doubly labeled water method for males and females aged 8 days to 95 years. Total expenditure increased with fat-free mass in a power-law manner, with four distinct life stages. Fat-free mass-adjusted expenditure accelerates rapidly in neonates to ~50% above adult values at ~1 year; declines slowly to adult levels by ~20 years; remains stable in adulthood (20 to 60 years), even during pregnancy; then declines in older adults. These changes shed light on human development and aging and should help shape nutrition and health strategies across the life span.

Cerebral autoregulation (CA) is a critical process for the maintenance of cerebral blood flow and oxygenation. Assessment of CA is frequently used for experimental research and in the diagnosis, monitoring, or prognosis of cerebrovascular disease; however, despite the extensive use and reference to static CA, a valid quantification of "normal" CA has not been clearly identified. While controlling for the influence of arterial Pco(2), we provide the first clear examination of static CA in healthy humans over a wide range of blood pressure. In 11 healthy humans, beat-to-beat blood pressure (radial arterial), middle cerebral artery blood velocity (MCAv; transcranial Doppler ultrasound), end-tidal Pco(2), and cerebral oxygenation (near infrared spectroscopy) were recorded continuously during pharmacological-induced changes in mean blood pressure. In a randomized order, steady-state decreases and increases in mean blood pressure (8 to 14 levels; range: approximately 40 to approximately 125 mm Hg) were achieved using intravenous infusions of sodium nitroprusside or phenylephrine, respectively. MCAv(mean) was altered by 0.82+/-0.35% per millimeter of mercury change in mean blood pressure (R(2)=0.82). Changes in cortical oxygenation index were inversely related to changes in mean blood pressure (slope=-0.18%/mm Hg; R(2)=0.60) and MCAv(mean) (slope=-0.26%/cm . s(-1); R(2)=0.54). There was a progressive increase in MCAv pulsatility with hypotension. These findings indicate that cerebral blood flow closely follows pharmacological-induced changes in blood pressure in otherwise healthy humans. Thus, a finite slope of the plateau region does not necessarily imply a defective CA. Moreover, with progressive hypotension and hypertension there are differential changes in cerebral oxygenation and MCAv(mean).

Abstract Adults with obesity are at increased risk of neurocognitive impairments, partly as a result of reduced cerebral blood flow and brain‐derived neurotrophic factor (BDNF). Ketone supplements containing β‐hydroxybutyrate (β‐OHB) are a purported therapeutic strategy for improving brain health in at‐risk populations. We tested the hypothesis that short‐term β‐OHB supplementation will elevate cerebral blood flow and BDNF, as well as improve cognition in adults with obesity. In a placebo‐controlled double‐blind, cross‐over design, 14 adults with obesity (10 females; aged 56 ± 12 years; body mass index = 33.8 ± 6.9 kg m –2 ) consumed 30 mL (12 g) of β‐OHB or placebo thrice‐daily for 14 days. Blood flow ( Q ) and cerebrovascular conductance (CVC) were measured in the common carotid (CCA), internal carotid (ICA) and vertebral (VA) arteries by duplex ultrasound. BDNF was measured by an enzyme‐linked immunosorbent assay. Cognition was assessed by the digit‐symbol substitution (DSST), Stroop and task‐switching tests. Following 14 days of ketone supplementation, we observed significant improvements in cerebrovascular outcomes including Q CCA (+12%), Q VA (+11%), VA CVC (+12%) and VA shear rate (+10%). DSST performance significantly improved following ketone supplementation (+2.7 correct responses) and improved DSST performance was positively associated improvements in cerebrovascular outcomes including Q CCA , CCA CVC , Q VA and VA CVC . By contrast to one hypothesis, β‐OHB did not impact fasting serum and plasma BDNF. β‐OHB supplementation improved cognition in adults with obesity, which may be partly facilitated by improvements in cerebral blood flow. β‐OHB supplementation was well‐tolerated and appears to be safe for cerebrovascular health, suggesting potential therapeutic benefits of β‐OHB in a population at risk of neurocognitive impairment. image Key points People with obesity are at increased risk of neurocognitive dysfunction, partly as a result of ‐induced reductions in cerebral blood flow (CBF) and brain‐derived neurotrophic factor (BDNF). Ketone supplements containing β‐hydroxybutyrate (β‐OHB) reduce postprandial hyperglycaemia, which may increase CBF and BDNF, thereby protecting against obesity‐related cognitive dysfunction. We show for the first time that 14 days of thrice‐daily β‐OHB supplementation improves aspects of cognition and increases cerebrovascular flow, conductance and shear rate in the extracranial arteries of adults with obesity. Our preliminary data indicate a significant positive relationship between elevated CBF and improved cognition following β‐OHB supplementation. This trial provides a foundation for the potential non‐pharmacological therapeutic application of β‐OHB supplementation in patient groups at risk of hyperglycaemic cerebrovascular disease and cognitive dysfunction.

Abstract Cerebrovascular regulation is critically dependent upon the arterial partial pressure of carbon dioxide (), owing to its effect on cerebral blood flow, tissue , tissue proton concentration, cerebral metabolism and cognitive and neuronal function. In normal environments and in the absence of pathology, at least over acute time frames, hypercapnia is usually managed readily via the respiratory chemoreflex arcs and/or acid–base buffering capacity, such that there is minimal impact on cerebrovascular and neurological function. However, in non‐normal environments, such as enclosed spaces, or with pathology, extended exposures to elevations in can be detrimental to cerebral health. Given the direct effect of protons on cellular function, even if pH is normalized, it is feasible that higher proton concentrations could still produce detrimental effects. Although it seems that humans can work safely in mildly hypercapnic environments for extended periods, chronic respiratory acidosis can cause bone demineralization, renal calcification, perinatal developmental abnormalities, systemic inflammation and impairments in cognitive function and visuomotor skills and can produce cerebral acidosis, potentially inducing sustained alterations in cerebral function. With the advancement of new initiatives in spaceflight, including proposed long‐duration missions to Mars, the study of the effects of chronic inspired CO 2 on human health is relevant. In this review, we draw on evidence from preclinical, physiological and clinical research in humans to summarize the cerebral ramifications of prolonged and chronic exposures to elevated partial pressures of inspired CO 2 and respiratory acidosis.