The novel coronavirus disease of 2019 (COVID‐19) pandemic, as declared by the World Health Organization, is caused by the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS‐CoV2).1,2 Cardiovascular disease and, in particular, venous thromboembolism (VTE), has emerged as an important consideration in the management of hospitalized patients with COVID‐19. The diagnosis of VTE using standardized objective testing is problematic in these patients, given the risk of infecting non‐COVID‐19 hospitalized patients and hospital personnel, coupled with the usual challenges of performing diagnostic testing in critically ill patients.

Importance

 Hospitalized patients with COVID-19 are at risk for venous and arterial thromboembolism and death. Optimal thromboprophylaxis dosing in high-risk patients is unknown. 

Objective

 To evaluate the effects of therapeutic-dose low-molecular-weight heparin (LMWH) vs institutional standard prophylactic or intermediate-dose heparins for thromboprophylaxis in high-risk hospitalized patients with COVID-19. 

Design, Setting, and Participants

 The HEP-COVID multicenter randomized clinical trial recruited hospitalized adult patients with COVID-19 with D-dimer levels more than 4 times the upper limit of normal or sepsis-induced coagulopathy score of 4 or greater from May 8, 2020, through May 14, 2021, at 12 academic centers in the US. 

Interventions

 Patients were randomized to institutional standard prophylactic or intermediate-dose LMWH or unfractionated heparin vs therapeutic-dose enoxaparin, 1 mg/kg subcutaneous, twice daily if creatinine clearance was 30 mL/min/1.73 m²or greater (0.5 mg/kg twice daily if creatinine clearance was 15-29 mL/min/1.73 m²) throughout hospitalization. Patients were stratified at the time of randomization based on intensive care unit (ICU) or non-ICU status. 

Main Outcomes and Measures

 The primary efficacy outcome was venous thromboembolism (VTE), arterial thromboembolism (ATE), or death from any cause, and the principal safety outcome was major bleeding at 30 ± 2 days. Data were collected and adjudicated locally by blinded investigators via imaging, laboratory, and health record data. 

Results

 Of 257 patients randomized, 253 were included in the analysis (mean [SD] age, 66.7 [14.0] years; men, 136 [53.8%]; women, 117 [46.2%]); 249 patients (98.4%) met inclusion criteria based on D-dimer elevation and 83 patients (32.8%) were stratified as ICU-level care. There were 124 patients (49%) in the standard-dose vs 129 patients (51%) in the therapeutic-dose group. The primary efficacy outcome was met in 52 of 124 patients (41.9%) (28.2% VTE, 3.2% ATE, 25.0% death) with standard-dose heparins vs 37 of 129 patients (28.7%) (11.7% VTE, 3.2% ATE, 19.4% death) with therapeutic-dose LMWH (relative risk [RR], 0.68; 95% CI, 0.49-0.96;P = .03), including a reduction in thromboembolism (29.0% vs 10.9%; RR, 0.37; 95% CI, 0.21-0.66;P < .001). The incidence of major bleeding was 1.6% with standard-dose vs 4.7% with therapeutic-dose heparins (RR, 2.88; 95% CI, 0.59-14.02;P = .17). The primary efficacy outcome was reduced in non-ICU patients (36.1% vs 16.7%; RR, 0.46; 95% CI, 0.27-0.81;P = .004) but not ICU patients (55.3% vs 51.1%; RR, 0.92; 95% CI, 0.62-1.39;P = .71). 

Conclusions and Relevance

 In this randomized clinical trial, therapeutic-dose LMWH reduced major thromboembolism and death compared with institutional standard heparin thromboprophylaxis among inpatients with COVID-19 with very elevated D-dimer levels. The treatment effect was not seen in ICU patients. 

Trial Registration

 ClinicalTrials.gov Identifier:NCT04401293

Fungal growth is common in intraoperative cultures of patients with perforated peptic ulcer (PPU) leading to the common use of empiric antifungal therapy, with current evidence not clearly supporting this practice. The goal of this updated systematic review and meta-analysis was to synthesize the effect of empiric antifungals in patients with PPU. Eligible studies were identified through a comprehensive literature search in the MEDLINE (PubMed) and EMBASE databases, following the PRISMA 2020 statement. A total of eight studies were identified reporting on 1802 patients. The population consisted of 67.3% males (n = 121/1802), with a mean age of 59.1 ± 13.2 years. Most of the population underwent surgery (n = 1763/1802, 97.8%), which was most frequently omental patch (n = 1169/1411, 82.8%), while 12.8% (n = 140/1096) underwent laparoscopic repair. Intraoperative cultures were obtained in 73.7% (n = 1262/1713); blood cultures were obtained in 54.5% (n = 467/857) and were positive for fungus in 44.1% (n = 558/1262) and in 5.6% (n = 26/467), respectively. Empiric antifungal treatment was administered in 19.6% (n = 353/1802). The most common agent was fluconazole reported in 6 studies. At a mean follow-up of 34.4 ± 9.9 days, 191/1787 (10.7%) patients died. Patients with fungus-positive intraoperative cultures had significantly increased odds of having diabetes mellitus (OR: 1.55; 95% CI: 1.05-2.30), history of malignancy (OR: 2.80; 95% CI: 1.22-6.45), being on steroids (OR: 5.13; 95% CI: 1.37-19.3), and increased mortality (OR: 2.49; 95% CI: 1.67-3.70). Empiric antifungal therapy did not significantly decrease the odds for death (OR: 1.45; 95% CI: 0.33-6.41). The presence of fungi in the peritoneal fluid is associated with increased risk of death, that is not affected by administration of empiric antifungal therapy.